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.2010年12月；11(12):861-71.
doi:10.1038/nrm3011。

SUMO途径：形成特异性、结合和识别的新机制

杰琳·R·加罗 1, 克里斯托弗·D·利马
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审查

SUMO途径：形成特异性、结合和识别的新机制

杰琳·R·加罗等。 Nat Rev摩尔细胞生物学. 2010年12月.

摘要

小泛素相关修饰物（SUMO）家族的蛋白质与蛋白质结合以调节细胞核转运、转录、染色体分离和DNA修复等细胞过程。最近，对SUMO修饰途径的调节机制有了许多见解。虽然SUMO结合酶可以区分SUMO靶点，但许多底物具有便于修饰的特性。其他翻译后修饰也调节SUMO结合，表明SUMO信号与其他信号转导途径整合。更好地理解SUMO调节机制将有助于改进分析SUMO和底物结合在不同细胞途径中的功能的方法。

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图1
图1。SUMO共轭循环
小泛素相关修饰物（SUMO）通过泛素样蛋白特异性蛋白酶（Ulps）和sentrin特异性蛋白酶（SENPs）加工成其成熟形式（步骤1），揭示羧基末端Gly-Gly基序。然后，SUMO被ATP·Mg中的SUMO活化酶亚基1（SAE1）-泛素样激活酶亚基2（UBA2）E1复合物腺苷化2+-依赖反应并转移到UBA2亚基的催化Cys（步骤2）。激活后，SUMO被转移到E2结合酶的催化Cys，泛素样结合酶9（UBC9）（步骤3）。然后，它可以通过识别包含Lys受体残基的SUMO共有基序（ΨKXE），以E3连接酶无关的方式催化共轭到底物（步骤4）。此外，SUMO连接酶可以通过不同的机制促进SUMO的转移。E3连接酶可以在不直接接触底物的情况下，将E2~SUMO硫酯以最佳构象进行催化配位，如Ran-binding蛋白2（RanBP2）的情况（步骤5）。Siz和PIAS（活化STAT的蛋白抑制剂）E3连接酶分别通过其SP-RING和Siz/PIAS羧末端结构域（SP-CTD）与E2和SUMO接触（步骤6）。在步骤5和6中，底物特异性来自E2酶。Siz/PIAS家族蛋白还包含一个PINIT结构域，该结构域可以与底物接触，底物增殖细胞核抗原（PCNA）也是如此（步骤7）。E3-底物相互作用所赋予的底物专一性被认为对于引导共轭到非感官Lys残基特别重要。SUMO修饰的底物可以通过SUMO相互作用基序（SIM）与SUMO结合蛋白接触（步骤8）。解偶联由Ulp和SENP蛋白酶执行，游离SUMO可循环用于另一轮偶联（步骤9）。
图2
图2。SUMO共有基序和SUMO相互作用基序
一|典型小泛素相关修饰体（SUMO）共有基序、反转共有基模、疏水簇基序、磷酸化依赖性SUMO基序（PDSM）和带负电荷氨基酸依赖性SUMA基序（NDSM）的氨基酸序列比对。Ψ代表疏水性氨基酸，K是SUMO修饰的Lys。b条|与Ran GTPase激活蛋白1（RanGAP1）共有基序相邻的泛素样结合酶9（UBC9）的静电电位表面表示（蛋白质数据库（PDB）代码2GRN）。通过将RanGAP1共有基序与从PIN1和磷酸化RNA聚合酶II羧基末端结构域肽（PDB代码1F8A）之间的复合物中获得的磷酸化肽相结合，构建了棒状表示中显示的PDSM基序的模型。PDSM的磷酸化丝氨酸与UBC9表面的基本补丁相互作用。UBC9上对磷酸盐识别很重要的赖氨酸残基被标记。c（c）|选定SUMO相互作用基序（SIM）的序列比对。疏水核心序列的残留物以蓝色突出显示。酸性残基和磷酸化Ser残基分别标记为粉红色和绿色。d日|人SUMO1的静电表面表示与Ran结合蛋白2内部重复序列1的SIM的棒状表示结合（RanBP2 IR1；PDB代码1Z5S）。SUMO1和Lys和Arg残基被认为对接触磷-SIM和SIM两侧的酸性残基很重要，并被标记。UBC9和SUMO1表面上的正静电势、非极性静电势和酸性静电势分别表示为蓝色、白色和红色。使用PyMOL生成结构的分子图形表示。PIAS，活化STAT的蛋白抑制剂；早幼粒细胞白血病蛋白；胸腺嘧啶DNA糖苷酶；USP25，泛素特异性蛋白酶25。
图3
图3。SUMO相互作用基序的作用
一|泛素特异性蛋白酶25（USP25）上的特异性小泛素相关修饰物（SUMO）-相互作用基序（SIM）导致其被SUMO2和/或SUMO3修饰。b条|酪蛋白激酶2（CK2）将含有相邻Ser残基的SIMs磷酸化，激活SUMO和活化STAT 1蛋白抑制剂（PIAS1）之间的非共价相互作用。c（c）|存在于SUMO靶向泛素连接酶上的SIM识别早幼粒细胞白血病蛋白（PML）上的SUMO链。这导致泛素E2结合酶（Ub E2）和连接酶环指蛋白4（RNF4）在PML上泛素化Lys残基，然后通过蛋白酶体介导的降解。d日|存在于酵母DNA修复蛋白Rad60中的SUMO-like结构域（SLD）被SUMO靶向Slx8-RING指蛋白（Rfp）泛素E3连接酶复合物上的SIMs识别，尽管这些相互作用的后果尚不清楚。
图4
图4。磷酸化和SUMO修饰调节转录因子
一|转录因子，包括核因子κB（NF-κB）抑制剂α（IκBα），通过翻译后修饰进行调节。磷酸化依赖性小泛素相关修饰体（SUMO）基序（PDSM）外的IκB激酶（IKK）对IκB-α的磷酸化通过泛素样结合酶9（UBC9）抑制其SUMO修饰并促进泛素修饰，靶向IκBα进行降解，释放转录因子NF-κB启动靶基因转录。在缺乏磷酸化的情况下，IκBα的SUMO修饰通过阻断IκB-α的转换和NF-κB的释放来抑制转录。b条|PDSM内细胞周期依赖性激酶5（CDK5）对转录因子肌细胞特异性增强因子2A（MEF2A）的磷酸化增强了SUMO对其的修饰，抑制转录并导致突触成熟。钙信号导致钙依赖性磷酸酶钙调神经磷酸酶去磷酸化，组蛋白乙酰转移酶CREB结合蛋白（CBP）和p300使MEF2A乙酰化，将其从转录阻遏物转换为转录激活物，导致突触解体。
图5
图5。泛素样蛋白对PCNA的招募
真核DNA聚合酶（增殖细胞核抗原（PCNA））的加工性因子通过泛素样修饰物进行翻译后修饰，导致特定蛋白质的招募，否则这些蛋白质与PCNA的相互作用较弱。为了应对DNA损伤，酵母E2结合酶Rad6和E3连接酶Rad18对PCNA进行单泛素化，激活跨损伤聚合酶，导致容易出错的损伤旁路。在单泛素化后，PCNA由E2复合物（包括泛素结合酶13（Ubc13）和泛素结合酶类变体Mms2）和泛碱E3连接酶Rad5组成）的多泛素化导致无错误修复，尽管所招募的具体因素尚不清楚。在S期，PCNA还通过E2酶泛素样结合酶9（Ubc9）和SUMO E3连接酶Siz1在Lys164上被小泛素相关修饰物（SUMO）修饰，在Lys127上被Ubc9、Siz1和Siz2修饰。这导致ATP依赖的DNA解旋酶Srs2的募集，以抑制复制过程中的重组。
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