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.2011年2月；54(2):366-73.
doi:10.1016/j.jhep.2010.10.03。 Epub 2010年10月14日。

肝脏中的刺猬信号

阿莱西亚·奥梅内蒂 1, 史蒂夫·崔, 格雷戈里·米歇洛蒂, 安娜·梅·迪尔
附属公司
审查

肝脏中的刺猬信号

阿莱西亚·奥梅内蒂等。 肝脏病学杂志. 2011年2月.

摘要

刺猬（Hedgehog，Hh）是一种形态发生的信号通路，在胚胎发生过程中控制祖细胞命运和组织结构，在成人多种类型的肝损伤中发生。激活Hedgehog通路的净效应包括扩大肝祖细胞群以促进肝再生，但也包括炎症细胞的肝蓄积、肝纤维化和血管重塑。所有这些后一种反应都与肝硬化的发病机制有关。此外，Hh信号可能在胆管癌和肝细胞癌等原发性肝癌中发挥作用。肝细胞中刺猬信号的研究尚处于起步阶段。鉴于越来越多的实验和临床数据支持该途径在调节肝损伤结局中的作用，该领域的进一步研究是合理的。

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数字

图1
图1
图1a。当Hh配体缺失时，Hh反应细胞中的Hh途径沉默能够对Hh配体反应的细胞（即Hh反应细胞）表达Hh受体。Patched（Ptc）是与Hh配体发生物理相互作用的受体。在缺乏Hh配体的情况下，Ptc抑制共受体样分子Smoothed（Smo）的激活。这种抑制阻止Smo与其他细胞内因子相互作用，从而稳定和积累胶质母细胞瘤（Gli）转录因子。因此，Gli蛋白通过各种细胞内激酶（PKA、GSK3b、CSK）进行磷酸化，变得泛素化，转移到蛋白酶体并被降解。Gli因子的可用性降低会影响其靶基因的转录。缺乏Gli1和Gli2通常会降低目标基因的转录，而缺乏Gli3可以刺激或抑制转录活性。图1b：。Hh配体激活Hh通路信号Hh配体和Ptc之间的相互作用使其从Ptc的正常抑制作用中解脱出来。这导致最终抑制促进Gli磷酸化/降解的因子，并允许细胞积累Gli。其他抑制Gli-磷酸化的因子，如胰岛素样生长因子-1（IGF），也已被证明有助于稳定细胞中的Gli1，否则这些细胞能够产生这种蛋白。还有一份报告称，转化生长因子β（TGFb）可以通过可能独立于Smoothened的机制刺激Gli的积累。Gli因子的核积累反过来影响Gli靶基因的转录活性。Gli1和Gli2通常增加基因转录，而Gli3根据其翻译后修饰可以增加或减少基因转录。
图1
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图1a。当Hh配体缺失时，Hh反应细胞中的Hh途径沉默能够对Hh配体反应的细胞（即Hh反应细胞）表达Hh受体。Patched（Ptc）是与Hh配体发生物理相互作用的受体。在缺乏Hh配体的情况下，Ptc抑制共受体样分子Smoothed（Smo）的激活。这种抑制阻止Smo与其他细胞内因子相互作用，从而稳定和积累胶质母细胞瘤（Gli）转录因子。因此，Gli蛋白通过各种细胞内激酶（PKA、GSK3b、CSK）进行磷酸化，变得泛素化，转移到蛋白酶体并被降解。Gli因子的可用性降低会影响其靶基因的转录。缺乏Gli1和Gli2通常会降低目标基因的转录，而缺乏Gli3可以刺激或抑制转录活性。图1b：。Hh配体激活Hh通路信号Hh配体和Ptc之间的相互作用使其从Ptc的正常抑制作用中解脱出来。这导致最终抑制促进Gli磷酸化/降解的因子，并允许细胞积累Gli。其他抑制Gli-磷酸化的因子，如胰岛素样生长因子-1（IGF），也已被证明有助于稳定细胞中的Gli1，否则这些细胞能够产生这种蛋白。还有一份报告称，转化生长因子β（TGFb）可以通过可能独立于Smoothened的机制刺激Gli的积累。Gli因子的核积累反过来影响Gli靶基因的转录活性。Gli1和Gli2通常增加基因转录，而Gli3根据其翻译后修饰可以增加或减少基因转录。
图2
图2
图2a：。健康和损伤肝脏中刺猬通路的差异活性健康肝脏表达低水平的Hedgehog（Hh）配体。几种类型的常驻肝细胞能够产生Hh配体，包括肝细胞、胆管细胞、肝星状细胞（HSC）、自然杀伤T（NKT）细胞和窦状内皮细胞。生长因子/细胞因子以及细胞毒性/凋亡应激均可刺激配体生成。因此，促进肝脏再生/重塑的各种刺激物可诱导肝脏产生Hh配体。图2b：。健康和损伤肝脏中刺猬通路的差异活性健康肝脏表达低水平的Hh配体（a）和相对较高水平的Hh-相互作用蛋白（Hhip）（b），Hh相互作用蛋白与Hh配体结合，阻止它们与Hh反应靶细胞上的受体结合。在肝损伤期间，Hh配体的生成增加（图2a），Hhip受到抑制，允许配体-受体相互作用，并激活Hh反应细胞中的Hh信号通路。后者包括几种类型的常驻肝细胞，包括NKT细胞、胆管细胞、祖细胞和静止肝星状细胞（Q-HSC）。每种细胞类型中Hh信号的激活都会诱导有助于纤维生成修复的反应。例如，Hh途径激活刺激NKT细胞群的生长并诱导其产生促生因子，如IL4和IL13。它还刺激胆管细胞生长和趋化因子的产生，包括将NKT细胞和其他炎症/免疫细胞募集到肝脏的趋化因子。此外，Hh配体促进肝祖细胞的生长，并刺激Q-HSC转变为肌纤维母细胞（MF）-HSC。Hh途径活性进一步刺激MF-HSC的生长。再加上Hh反应性导管和祖细胞数量的增加，这导致了肝损伤时经常伴随的纤维导管反应。最后，Hh配体激活肝窦内皮细胞，使其表达粘附因子和其他有助于血管重塑的介质。
图2
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图2a：。健康和损伤肝脏中刺猬通路的差异活性健康肝脏表达低水平的Hedgehog（Hh）配体。几种类型的常驻肝细胞能够产生Hh配体，包括肝细胞、胆管细胞、肝星状细胞（HSC）、自然杀伤T（NKT）细胞和窦状内皮细胞。生长因子/细胞因子以及细胞毒性/凋亡应激均可刺激配体生成。因此，促进肝脏再生/重塑的各种刺激物可诱导肝脏产生Hh配体。图2b：。健康和损伤肝脏中刺猬通路的差异活性健康肝脏表达低水平的Hh配体（a）和相对较高水平的Hh-相互作用蛋白（Hhip）（b），Hh相互作用蛋白与Hh配体结合，阻止它们与Hh反应靶细胞上的受体结合。在肝损伤期间，Hh配体的生成增加（图2a），Hhip受到抑制，允许配体-受体相互作用，并激活Hh反应细胞中的Hh信号通路。后者包括几种类型的常驻肝细胞，包括NKT细胞、胆管细胞、祖细胞和静止肝星状细胞（Q-HSC）。每种细胞类型中Hh信号的激活都会诱导有助于纤维生成修复的反应。例如，Hh途径激活刺激NKT细胞群的生长并诱导其产生促生因子，如IL4和IL13。它还刺激胆管细胞生长和趋化因子的产生，包括将NKT细胞和其他炎症/免疫细胞募集到肝脏的趋化因子。此外，Hh配体促进肝祖细胞的生长，并刺激Q-HSC转变为肌纤维母细胞（MF）-HSC。Hh途径活性进一步刺激MF-HSC的生长。再加上Hh反应性导管和祖细胞数量的增加，这导致了肝损伤时经常伴随的纤维导管反应。最后，Hh配体激活肝窦内皮细胞，使其表达粘附因子和其他有助于血管重塑的介质。
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