跳到主页内容
美国国旗

美国政府的官方网站

Dot政府

gov意味着它是官方的。
联邦政府网站通常以.gov或.mil结尾。之前分享敏感信息，确保你在联邦政府政府网站。

Https系统

该站点是安全的。
这个https（https）：//确保您连接到官方网站，并且您提供的任何信息都是加密的并安全传输。

访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
审查
.2010年11月15日；123（第22部分）：3837-48。
doi:10.1242/jcs.051649。

哺乳动物昼夜节律钟和代谢-表观遗传联系

玛丽娜·玛丽亚·贝莱特 1, 保罗·萨索内·科尔西
附属公司
审查

哺乳动物昼夜节律钟和代谢-表观遗传联系

玛丽娜·玛丽亚·贝莱等。 细胞科学杂志. .

摘要

昼夜节律调节各种各样的生理和代谢过程。时钟机制包括复杂的转录-翻译反馈回路，通过特定转录因子的作用，调节多达10%的细胞转录物的表达。基因表达的这种显著变化必然意味着染色质重塑的全球调控。事实上，各种描述性研究表明，组蛋白修饰以昼夜节律方式发生在时钟控制基因（CCG）的启动子上。CLOCK是一种对昼夜节律功能至关重要的转录因子，具有固有的组蛋白乙酰转移酶（HAT）活性，这一发现为揭示控制昼夜染色质重塑的分子机制铺平了道路。对组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的研究表明，SIRT1是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD（+））的HDAC，以昼夜节律方式发挥作用。重要的是，SIRT1是衰老、炎症和新陈代谢的调节器。由于哺乳动物外周组织中振荡的许多转录物编码的蛋白质在代谢过程中具有中心作用，这些发现在能量平衡、染色质重塑和昼夜生理学之间建立了功能和分子联系。在这里，我们回顾了支持这种联系存在的最新研究，并讨论了它们对理解哺乳动物生理学和病理学的意义。

PubMed免责声明

数字

图1。
图1。
哺乳动物中调节昼夜节律的转录-翻译回路的示意图。阳性调节物CLOCK–BMAL1通过启动子中的E-box元件激活基因；这些通常被表示为时钟控制基因（CCG）。CCG中还包括编码CRY和PER蛋白的基因，它们充当自身转录的负调控因子。大多数CCG编码激素和代谢控制的基本调节因子；这里以血管加压素为例。昼夜节律机制的其他环路涉及其他转录因子，其表达主要由时钟–BMAL1激活。这些是DBP和REV-ERBα，它们用D-Box和RORE元件控制启动子中基因的表达（Reppert和Weaver，2002）。
图2。
图2。
时钟调节器经历了大量的翻译后修改。磷酸化很常见，由多种信号通路激活的许多激酶引发（Hirayama和Sassone-Corsi，2005）。GSK3β已被证明能磷酸化大多数时钟蛋白，从而控制其稳定性和亚细胞定位。AMPK介导的CRY磷酸化与蛋白质失稳直接相关（Lamia等人，2009年）。其他翻译后修饰包括BMAL1的乙酰化，这是一种对昼夜节律至关重要的修饰（Hirayama等人，2007年）。还描述了一些时钟调节器的泛素化和sumoylation（Akashy等人，2002；Cardone等人，2005；Gatfield和Schibler，2007；Kwon等人，2006；Lee等人，2008；Sahar等人，2010；Yin等人，2006）。
图3。
图3。
时钟是一顶帽子。经鉴定，核心昼夜节律调节器CLOCK具有固有的HAT活性（Doi等人，2006年），还可乙酰化非组蛋白，尤其是其自身的二聚化伙伴BMAL1（Hirayama等人，2007年）。很容易推测，与其他HAT类似（Glozak等人，2005年），CLOCK也乙酰化其他细胞蛋白，从而与此处所示的各种代谢途径建立功能联系。大量核受体已被证明以昼夜节律方式表达（Yang等人，2006），这表明核受体受时钟介导的乙酰化调控。同样，许多细胞周期调节因子可以被CLOCK靶向，因为其中一些已知是乙酰化的，例如p53（Gu和Roeder，1997）。此外，由于CLOCK位于核复合体中（见图4），因此可能与其他核调节因子相关，因此CLOCK也可能修饰染色质重塑。最后，时钟和睡眠周期之间的概念联系可能表明睡眠相关肽和时钟信号之间的分子联系。
图4。
图4。
时钟染色质复合物。时钟与BMAL1和SIRT1（一种直接受细胞代谢调节的HDAC）的核复合物相关。这种复合物以循环方式被招募到昼夜节律基因启动子中，并被认为负责组蛋白H3在K9和K14的昼夜乙酰化。HAT和HDAC功能之间的平衡通过改变组蛋白乙酰化水平，在昼夜基因启动子水平上控制染色质位点的打开和关闭，从而导致循环基因表达。据预测，其他染色质重塑器和调节器可能以时间依赖性和组织特异性的方式参与时钟染色质复合体。
图5。
图5。
代谢产物NAD+以昼夜节律的方式振荡。最近的研究（Nakahata等人，2009；Ramsey等人，2009）表明，昼夜节律时钟机制控制NAD的循环合成+通过NAD的控制+打捞通道。编码NAMPT酶的基因，其转录是NAD中的限速步骤+打捞通道，包含电子箱，由CLOCK–BMAL1控制。NAD的关键一步+救助途径由SIRT1控制，这也有助于调节烟酰胺磷酸核糖基转移酶启动子与CLOCK染色质复合体中的CLOCK–BMAL1结合（见图4）。因此，昼夜节律调节的反馈转录环与酶反馈环密切相关。通过这种调节，SIRT1控制其自身辅酶NAD的细胞水平+.北美+烟酰胺腺嘌呤二核苷酸；NAM，烟酰胺；NMN，烟酰胺单核苷酸；~，CCG振荡(烟酰胺磷酸核糖基转移酶)和代谢物（NAD+).
图6。
图6。
生物钟（起搏器）及其最重要的输入信号光的模型。光信号直接影响下丘脑SCN中央时钟中的神经元，从而调节自我维持的时钟昼夜节律调节。昼夜节律系统的输出包括大量的生理、代谢和神经功能。时钟功能的中断会引起剧烈的病理生理效应，包括神经退化和癌症。一些代谢物似乎反馈给中央起搏器，起到调节信号的作用。例如NAD+SIRT1将其用作辅酶（Nakahata等人，2009年）。
请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

  • 代谢时间：NAD+、SIRT1和生物钟。
    Bellet MM、Orozco-Solis R、Sahar S、Eckel-Mahan K、Sassone-Corsi P。 Bellet MM等人。 冷泉Harb Symb Quant生物。2011;76:31-8. doi:10.1101/sqb.2011.76.010520。Epub 2011年12月16日。 冷泉Harb Symb Quant生物。2011 PMID：22179986 审查。
  • 染色质重塑、代谢和生物钟：时钟和SIRT1的相互作用。
    Grimaldi B、Nakahata Y、Kaluzova M、Masubuchi S、Sassone-Corsi P。 Grimaldi B等人。 国际生物化学与细胞生物学杂志。2009年1月；41(1):81-6. doi:10.1016/j.bicel.2008.08.035。Epub 2008年9月4日。 国际生物化学与细胞生物学杂志。2009. PMID：18817890 审查。
  • 小型综述：NAD+，一种具有表观遗传学扭曲的昼夜代谢产物。
    Sassone-Corsi P.公司。 Sassone-Corsi P.公司。 内分泌学。2012年1月；153(1):1-5. doi:10.1210/en.2011-1535。Epub 2011年12月20日。 内分泌学。2012 PMID：22186411 免费PMC文章。 审查。
  • 生物钟的表观遗传语言。
    Sahar S、Sassone-Corsi P。 Sahar S等人。 Handb实验药理学。2013;(217):29-44. doi:10.1007/978-3642-25950-02。 Handb实验药理学。2013 PMID：23604474 审查。
  • 代谢和染色质重塑的耦合昼夜节律。
    Masri S、Orozco-Solis R、Aguilar-Arnal L、Cervantes M、Sassone-Corsi P。 Masri S等人。 糖尿病肥胖代谢。2015年9月；17增刊1（0 1）：17-22。doi:10.1111/dom.12509。 糖尿病肥胖代谢。2015 PMID：26332964 免费PMC文章。 审查。
查看所有类似文章

引用人

查看所有“被引用”文章

工具书类

    1. Akashi M.，Takumi T.（2005）。孤儿核受体RORalpha调节哺乳动物核心区Bmal1的昼夜转录。自然结构。分子生物学。12, 441-448-公共医学
    1. Akashi M.、Tsuchiya Y.、Yoshino T.、Nishida E.（2002年）。通过培养细胞中的酪蛋白激酶Iε（CKIepsilon）和CKIdelta控制哺乳动物期蛋白的细胞内动力学。分子细胞。生物学221693-1703-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Akhtar R.A.、Reddy A.B.、Maywood E.S.、Clayton J.D.、King V.M.、Smith A.G.、Gant T.W.、Hastings M.H.、Kyriacou C.P.（2002年）。cDNA微阵列显示，小鼠肝脏转录组的昼夜循环由视交叉上核驱动。货币。生物学12，540-550-公共医学
    1. Akten B.、Jauch E.、Genova G.K.、Kim E.Y.、Edery I.、Raabe T.、Jackson F.R.（2003）。CK2在果蝇昼夜节律振荡器中的作用。自然神经科学。6, 251-257-公共医学
    1. Ando H.、Yanagihara H.、Hayashi Y.、Obi Y.，Tsuruoka S.、Takamura T.、Kaneko S.、Fujimura A.（2005）。小鼠内脏脂肪组织中时钟基因和脂肪细胞因子的节律信使核糖核酸表达。内分泌146，5631-5636-公共医学

出版物类型

物质