Inhibition of glutaminase preferentially slows growth of glioma cells with mutant IDH1

doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-1666

.2010年11月15日；70(22):8981-7.

doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-1666。 Epub 2010年11月2日。

谷氨酰胺酶抑制剂优先减缓IDH1突变胶质瘤细胞的生长

梅根·J·萨尔茨¹, 布莱森·D·贝内特, 阿瓦杜特·乔希, Ping Gao公司, Ajit G Thomas公司, Dana V Ferraris公司, 冢本隆, 卡米洛·罗哈斯, Barbara S打浆机, 约书亚·D·拉比诺维茨, 池V当, 格雷戈里·里金斯

附属公司

PMID： 21045145
预防性维修识别码：项目经理3058858
内政部： 10.1158/0008-5472加拿大10-1666

谷氨酰胺酶抑制剂优先减缓IDH1突变胶质瘤细胞的生长

梅根·J·萨尔茨等。癌症研究. 2010.

.2010年11月15日；70(22):8981-7.

doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-1666。 Epub 2010年11月2日。

作者

梅根·J·萨尔茨¹, Bryson D Bennett公司, 阿瓦杜特·乔希, Ping Gao公司, Ajit G Thomas公司, Dana V Ferraris公司, 冢本隆, 卡米洛·J·罗哈斯, Barbara S打浆机, 约书亚·D·拉比诺维茨, 池V当, 格雷戈里·里金斯

附属

¹美国马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯大学医学院神经外科和脑科学研究所，邮编：21231。

PMID： 21045145
预防性维修识别码：项目经理3058858
内政部： 10.1158/0008-5472加拿大10-1666

摘要

异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）R132残基的突变经常在胶质瘤和急性髓细胞白血病中发现，它会产生一种新酶，从α-酮戊二酸（α-KG）产生2-羟基戊二酸盐（2-HG）。我们试图在需要谷氨酰胺衍生的α-KG的突变IDH1细胞中利用这种新反应进行治疗。谷氨酰胺通过谷氨酰胺酶转化为谷氨酸，并进一步代谢为α-KG。因此，我们使用siRNA或小分子抑制剂bis-2-（5-苯基乙酰氨基-1,2,4-噻二唑-2-基）乙基硫醚（BPTES）抑制谷氨酰胺酶，并发现表达突变型IDH1的胶质母细胞瘤细胞的生长速度较慢。BPTES对突变IDH1细胞的生长抑制通过添加外源性α-KG得以缓解。BPTES抑制谷氨酰胺酶活性，降低谷氨酸和α-KG水平，增加糖酵解中间产物，同时不影响总2-HG水平。通过抑制谷氨酰胺酶选择性减缓IDH1突变细胞生长的能力表明了一种独特的中间代谢重编程和潜在的治疗策略。

PubMed免责声明

利益冲突声明

潜在利益冲突的披露

CVD和JDR是Agios Pharmaceuticals，Inc.的顾问。GJR是JHU管理的IDH1相关知识产权的共同发明人。

数字

图2
Tet-诱导的稳定D54胶质母细胞瘤株的验证。A.蛋白质印迹显示多西林诱导6X-His-Tag-IDH1表达。B.2-羟基戊二酸LC/MS保留峰。C.通过LC/MS测量的2-HG和α-KG水平。

图3
突变IDH1细胞依赖谷氨酰胺酶进行细胞生长，谷氨酰胺酶的抑制作用被二甲基-α-酮戊二酸所抵消。A.抗谷氨酰胺酶siRNA（siGLS）减缓突变IDH1细胞的生长。Western blot显示谷氨酰胺酶水平降低是对siGLS的反应。B.在不存在或存在1mM二甲基-α-酮戊二酸的情况下，测量BPTES的影响。B显示了三个具有类似趋势的代表性实验，以及每个浓度下四个重复的平均值和SEM*对应于p值≤0.05。对于A，p值是相对于siCont的siGLS。细胞数量标准化到第0天。对于B，与D54和D54+WT IDH1相比，D54+R132H的p值为。折叠生长表示处理细胞的阿拉玛蓝荧光单位与载体处理细胞的比率。

图4
突变型IDH1过度表达和使用10µM BPTES治疗48小时导致代谢变化。在WT和突变IDH1细胞中测量谷氨酰胺酶活性（A）和谷氨酸、α-KG和2-HG水平（B）。C.使用LC/MS测量其他代谢物水平，以应对BPTES治疗。对于B和C，*表示p值≤0.05。p值为D54 WT IDH1 DMSO与10µM BPTES或D54 R132H IDH1 DMSO与10µM BPTES。

请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

抑制急性髓细胞白血病中的谷氨酰胺酶：选定AML亚型的代谢依赖性。
Matre P、Velez J、Jacamo R、Qi Y、Su X、Cai T、Chan SM、Lodi A、Sweeney SR、Ma H、Davis RE、Baran N、Haferlach T、Su X、Flores ER、Gonzalez D、Konoplev S、Samudio I、DiNardo C、Majeti R、Schimmer AD、Li W、Wang T、Tiziani S、Konoleva M。 Matre P等人。 Oncotarget公司。2016年11月29日；7(48):79722-79735. doi:10.18632/noctarget.12944。 Oncotarget公司。2016 PMID：27806325 免费PMC文章。
谷氨酰胺酶抑制剂选择性抑制IDH突变的原发性急性髓系白血病细胞的生长。
Emadi A、Jun SA、Tsukamoto T、Fathi AT、Minden MD、Dang CV。 Emadi A等人。实验血液学。2014年4月；42(4):247-51. doi:10.1016/j.exphem.2013.12.001。Epub 2013年12月11日。实验血液学。2014 PMID：24333121
定量代谢组分析显示IDH1突变的胶质瘤中谷氨酸解的激活。
Ohka F、Ito M、Ranjit M、Senga T、Motomura A、Motomula K、Saito K、Kato K、KatoY、Wakabayashi T、Soga T、Natsum A。 Ohka F等人。肿瘤生物学。2014年6月；35(6):5911-20. doi:10.1007/s13277-014-1784-5。Epub 2014年3月5日。肿瘤生物学。2014 PMID：24590270
D-2-羟基戊二酸在胶质瘤生物学中的应用。
周福杰、刘毅、郎凤、杨C。 Chou FJ等人。细胞。2021年9月7日；10(9):2345. doi:10.3390/cells10092345。细胞。2021 PMID：34571995 免费PMC文章。审查。
野生或突变：异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）和2-羟基戊二酸（2-HG）在胶质瘤发生和治疗结果中的作用。
Bhavya B、Anand CR、Madhusoodanan UK、Rajalakshmi P、Krishnakumar K、Easwer HV、Deepti AN、Gopala S。 Bhavya B等人。细胞分子神经生物学。2020年1月；40(1):53-63. doi:10.1007/s10571-019-00730-3。Epub 2019年9月4日。细胞分子神经生物学。2020 PMID：31485826 审查。

查看所有类似文章

引用人

阿尔珀林作为具有突变IDH1的胆管癌潜在抗肿瘤药物的发现。
吴X，李毅，韩C，李S，秦X。 Wu X等人。国际分子科学杂志。2024年8月25日；25(17):9226. doi:10.3390/ijms25179226。国际分子科学杂志。2024 PMID：39273177 免费PMC文章。
IDH突变胶质瘤恶性转化的患者衍生细胞模型。
Kim O、Sergi Z、Yu G、Yamamoto K、Quezado M、Abdullaev Z、Crooks DR、Kishimoto S、Li Q、Lu P、Blackman B、Andresson T、Wu X、Tran B、Wei JS、Zhang W、Zhang-M、Song H、Khan J、Krishna MC、Brender JR、Wu J。 Kim O等人。神经病理学学报。2024年9月10日；12(1):148. doi:10.1186/s40478-024-01860-6。神经病理学学报。2024 PMID：39256867 免费PMC文章。
染色质重塑剂MORC2在癌症代谢中的新作用。
巴卡拉SB Mohapatra B。 Mohapatra B等人。医学Oncol。2024年8月8日；41(9):221. doi:10.1007/s12032-024-02464-9。医学Oncol。2024 PMID：39117768 审查。
谷氨酰胺裂解是肾脏疾病的潜在治疗靶点。
欧LP、刘玉杰、邱ST、杨C、唐JX、李XY、刘海峰、叶振宁。 Ou LP等人。糖尿病代谢综合征肥胖。2024年7月23日；17:2789-2807. doi:10.2147/DMSO。S471711.电子收集2024。糖尿病代谢综合征肥胖。2024 PMID：39072347 免费PMC文章。审查。
负反馈回路是Warburg效应的基础。
Jaiswal A，Singh R。 Jaiswal A等人。 NPJ系统生物应用。2024年5月24日；10(1):55. doi:10.1038/s41540-024-00377-x。 NPJ系统生物应用。2024 PMID：38789545 免费PMC文章。

查看所有“被引用”文章

工具书类

1. Kim JW，Dang CV.癌症的分子甜食和Warburg效应。癌症研究，2006年；66(18):8927–8930.-公共医学
1. Tennant DA、Duran RV、Gottlieb E.针对癌症治疗的代谢转化。Nat Rev癌症。2010;10(4):267–277.-公共医学
1. DeBerardinis RJ，Cheng T.Q的下一篇：谷氨酰胺在新陈代谢、细胞生物学和癌症中的多种功能。致癌物。2010;29(3):313–324.-项目管理咨询公司-公共医学
1. 麦地那MA。谷氨酰胺与癌症。营养学杂志。2001;131（9）：2539S–2542S。-公共医学
1. Gao P，Tchernyshyov I，Chang TC，等。c-Myc抑制miR-23a/b增强线粒体谷氨酰胺酶表达和谷氨酰胺代谢。自然。2009;458(7239):762–765.-项目管理咨询公司-公共医学

出版物类型

行动
行动

MeSH术语

行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动

赠款和资金

LinkOut-更多资源

[1] Kim JW，Dang CV.癌症的分子甜食和Warburg效应。癌症研究，2006年；66(18):8927–8930.-公共医学

[2] Kim JW，Dang CV.癌症的分子甜食和Warburg效应。癌症研究，2006年；66(18):8927–8930.-公共医学

[3] Tennant DA、Duran RV、Gottlieb E.针对癌症治疗的代谢转化。Nat Rev癌症。2010;10(4):267–277.-公共医学

[4] Tennant DA、Duran RV、Gottlieb E.针对癌症治疗的代谢转化。Nat Rev癌症。2010;10(4):267–277.-公共医学

[5] DeBerardinis RJ，Cheng T.Q的下一篇：谷氨酰胺在新陈代谢、细胞生物学和癌症中的多种功能。致癌物。2010;29(3):313–324.-项目管理咨询公司-公共医学

[6] DeBerardinis RJ，Cheng T.Q的下一篇：谷氨酰胺在新陈代谢、细胞生物学和癌症中的多种功能。致癌物。2010;29(3):313–324.-项目管理咨询公司-公共医学

[7] 麦地那MA。谷氨酰胺与癌症。营养学杂志。2001;131（9）：2539S–2542S。-公共医学

[8] 麦地那MA。谷氨酰胺与癌症。营养学杂志。2001;131（9）：2539S–2542S。-公共医学

[9] Gao P，Tchernyshyov I，Chang TC，等。c-Myc抑制miR-23a/b增强线粒体谷氨酰胺酶表达和谷氨酰胺代谢。自然。2009;458(7239):762–765.-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Gao P，Tchernyshyov I，Chang TC，等。c-Myc抑制miR-23a/b增强线粒体谷氨酰胺酶表达和谷氨酰胺代谢。自然。2009;458(7239):762–765.-项目管理咨询公司-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

您的RSS源

谷氨酰胺酶抑制剂优先减缓IDH1突变胶质瘤细胞的生长

附属

谷氨酰胺酶抑制剂优先减缓IDH1突变胶质瘤细胞的生长

作者

附属

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

其他

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

相关信息

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

其他