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。2010年11月16日；107(46):20009-14.
doi:10.1073/pnas.1013805107。 Epub 2010年11月1日。

自分泌TGF-β和基质细胞衍生因子-1（SDF-1）信号传导驱动促肿瘤乳腺基质肌成纤维细胞的进化

小岛安史 1, 艾哈迈特·阿卡尔, 埃莉诺·恩·伊顿, 基兰·T·梅洛迪, 克里斯蒂娜·谢尔, Ittai Ben-Porath公司, Tamer T Onder公司, 志刚C王, 安德烈亚·理查森, 罗伯特·温伯格, 阿基拉·奥里莫
附属公司

自分泌TGF-β和基质细胞衍生因子-1（SDF-1）信号传导驱动促肿瘤乳腺基质肌成纤维细胞的进化

小岛安史等。 美国国家科学院程序。 。

摘要

目前，人们对支持肿瘤进展所必需的肿瘤-基质相互作用的新作用十分关注。癌相关成纤维细胞（CAFs）经常存在于人类乳腺癌的基质中，包括大量的肌成纤维细胞，这是活化成纤维细胞的标志。这些成纤维细胞具有显著促进肿瘤发生的能力。然而，CAF的确切细胞起源以及这些细胞进化为促肿瘤肌成纤维细胞的分子机制尚不清楚。利用共植入乳腺肿瘤异种移植模型，我们发现在肿瘤进展过程中，常驻人类乳腺成纤维细胞逐渐转化为CAF肌成纤维细胞。这些细胞越来越多地获得由TGF-β和SDF-1细胞因子介导的两个自分泌信号回路，这两种细胞因子都以自动刺激和交叉传播的方式发挥作用。这些自分泌分泌环启动并维持成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化以及同时存在的促肿瘤表型。总的来说，这些发现表明，在肿瘤进展过程中，自持TGF-β和SDF-1自分泌信号的建立导致肿瘤促进性CAF肌成纤维细胞的产生。这种自分泌机制可能被证明是一种有吸引力的治疗靶点，可以阻止促肿瘤CAF的演变。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1。
图1。
exp CAFs模拟从乳腺癌患者制备的CAFs的肿瘤促进行为。(A类)exp-CAF的隔离。将正常GFP标记、耐嘌呤霉素、永生化人类乳腺成纤维细胞与MCF-7-ras乳腺癌细胞皮下注射到裸鼠体内。在指定日期解剖肿瘤并分离。注射的人成纤维细胞在培养中根据嘌呤霉素选择进行分离，称为exp-CAFs。有关详细信息，请参见结果。(B类)exp-CAF2细胞和对照成纤维细胞-2细胞（对照f.）的免疫荧光检测α-SMA（红色）和tenascin-C（TN-C，红色）。细胞核用4′，6-二氨基-2-苯基吲哚（DAPI，蓝色）染色。（比例尺，50μm）误差线表示SEM(C类和天)使用抗α-SMA抗体对成纤维细胞进行免疫印迹。膜也被抗α-微管蛋白抗体探测。指出了α-SMA信号强度与α-微管蛋白的比值。PD，人口翻倍。(E类)单独注射MCF-7-ras乳腺癌细胞(n个=12）或与对照成纤维细胞-2细胞（对照f。；n个=10），42天exp-CAF1细胞(n个=12），或242倍exp-CAF2电池(n个=10）皮下注射到裸鼠体内。肿瘤体积(我)在指定日期测量微血管密度(ii（ii）)注射后150天，在肿瘤中与各种成纤维细胞混合进行定量*P（P）< 0.05. 误差线，SE。
图2。
图2。
TGF-β自分泌信号足以诱导和维持外周CAF中肌成纤维细胞的分化。(A类,我)实时PCR检测成纤维细胞中TGF-β1和TGF-α2 mRNA的表达。(ii（ii）)荧光素酶测定法测定成纤维细胞条件培养基中TGF-β的活性浓度。误差线，SE(B类)Smad2/3的免疫荧光。成纤维细胞与对照DMSO孵育(一和b条)，SB431542，TGF-βI型受体激酶抑制剂(c（c）)或重组TGF-β1(d日). 箭头(b条，黑色；d日，白色）表示核Smad2/3染色。（比例尺，100μm）(C类)使用抗pSmad2和抗β-肌动蛋白抗体对成纤维细胞进行Western blotting。指出了pSmad2信号强度与β-肌动蛋白的比值。(天)用所示shRNAs或SB431542（10μM）处理的成纤维细胞的蛋白质印迹。用不同的抗体探测剥离的膜，以检测α-SMA、pSmad2、Smad2/3和α-微管蛋白。(E类)上述成纤维细胞的实时PCR分析。误差线，SE。
图3。
图3。
SDF-1自分泌信号与TGF-β信号相互作用，进一步促进外周CAF中肌纤维母细胞分化。(A类)通过实时PCR测量成纤维细胞中SDF-1 mRNA的表达。误差线，SE(B类,我)使用抗CXCR4和抗α-微管蛋白抗体对成纤维细胞进行免疫印迹。(ii（ii）)使用抗CXCR4抗体的免疫荧光（红色）。细胞核用DAPI（蓝色）染色。（比例尺，50μm）(C类)表达所示shRNAs的成纤维细胞的Western blotting检测CXCR4。还使用抗α-SMA和α-微管蛋白的抗体探测膜。显示了α-SMA或CXCR4相对于α-微管蛋白的信号强度比值。(天)用SDF-1治疗或不治疗表达GFP或CXCR4的人乳腺成纤维细胞的免疫印迹。(E类)到期CAF2(n个=12）或对照成纤维细胞-2(n个将表达CXCR4-或GFP-shRNAs的细胞与MCF-7-ras细胞皮下注射到裸鼠体内*P（P）< 0.05. 误差线，SE(如果,我)TGF-β1处理的正常乳腺成纤维细胞的实时PCR分析。(ii（ii）)用指示的shRNAs处理成纤维细胞的实时PCR。误差条，SE(三)表达GFP-或CXCR4-shRNA的乳腺成纤维细胞经TGF-β1处理或不处理后的Western blotting。用不同抗体探测剥离的膜，以检测α-SMA、CXCR4和α-微管蛋白。CXCR4-shRNA-表达细胞中观察到的CXCR4信号只能通过增强化学发光底物检测到。(G公司)表达CXCR4-或GFP-shRNA的成纤维细胞的实时PCR分析。误差栏，SE。
图4。
图4。
TGF-β和SDF-1自分泌信号在侵袭性乳腺癌CAF中起作用。(A类)抗SDF-1抗体对侵袭性乳腺癌切片的免疫组织化学研究(一，棕色），CXCR4(b条，棕色；电子和（f），红色），pSmad2(c（c），棕色；小时和我，红色）和α-SMA(d日,（f）,克、和我，绿色）。切片也用苏木精染色(a–c，淡蓝色）或DAPI(d–i日，蓝色）。染色阳性的细胞用箭头突出显示。一组癌细胞用星号表示。（比例尺，50μm）(B类)在肿瘤进展过程中，肿瘤内的基质成纤维细胞越来越多地获得两个涉及TGF-β和SDF-1的自分泌信号环，这两个信号环介导转分化为促进肿瘤的CAF肌成纤维细胞。(C类)示意图描述了由TGF-β和SDF-1介导的CAF肌成纤维细胞中的两个自我刺激和交叉通信信号回路。CAF分泌的TGF-β和SDF-1配体分别以自分泌方式作用于TβR和CXCR4。TβR-Smad2/3和CXCR4信号通路的随后激活驱动肌成纤维细胞分化和内源性TGF-β和SDF-1表达，从而产生以前馈方式作用的自我刺激自分泌信号回路。重要的是，TβR-Smad2/3信号也增加SDF-1表达，从而增强SDF-1-CXCR4自分泌信号。这反过来又提高了内源性TGF-β的表达。因此，这些自分泌信号回路之间的交叉对话相互刺激，并进一步促进CAF中肌成纤维细胞的分化。粗直箭头表示直接刺激修改，细直箭头表示转录贡献。
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