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.2010年11月；10(11):760-74.
doi:10.1038/nrc2947。 Epub 2010年10月22日。

EGFR-突变型非小细胞肺癌的合理生物治疗

威廉·鲍 1, 朱利安·奇米列基
附属公司
审查

EGFR-突变型非小细胞肺癌的合理生物治疗

威廉·鲍等。 Nat Rev癌症. 2010年11月.

摘要

表皮生长因子受体（EGFR）突变型非小细胞肺癌（NSCLC）于2004年首次被认为是肺癌的一个独特的、临床相关的分子亚群。该病一直是基础科学和临床层面的深入研究课题，成为如何理解和治疗癌基因驱动的癌症的范例。尽管EGFR-突变肿瘤患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的敏感性增加，但对这些药物的原发性和获得性耐药性仍是一个主要的临床问题。本综述总结了旨在治疗和最终治愈该病的最新进展。

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数字

图1
图1。转移性肺癌的治疗进展
1976年，一项化疗试验研究了所有肺癌患者，无论他们是小细胞肺癌（SCLC）还是非小细胞肺癌（NSCLC）。2002年，一项里程碑式的化疗试验研究了所有非小细胞肺癌患者，无论其组织学亚型如何（腺癌、鳞癌和大细胞癌）。2006年，贝伐单抗（阿瓦斯丁；基因泰克/罗氏）被证明在非鳞状非小细胞肺癌患者的化疗中添加阿瓦斯汀可以提高患者的总体生存率。未记录患者吸烟史。2009年，表皮生长因子受体试验(表皮生长因子受体)-含有EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的突变型肺癌是目前非小细胞肺癌生存率最高的肿瘤,,。值得注意的是，患有表皮生长因子受体-与未经治疗的肺癌相比，突变型肺癌的预后更好表皮生长因子受体-野生型肿瘤。
图2
图2。多个试验中的组织累积
结肠癌试验（图左侧），其中KRAS公司在33–40%的肿瘤样本中观察到突变，在收集组织样本时效率很高（45–92%的患者有合适的组织可用于分子分析，16–40%的患者有KRAS公司突变）。根据在患者中观察到的不良反应KRAS公司-突变肿瘤，KRAS生物标记物很容易被发现是抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（例如西妥昔单抗和帕尼单抗（Vectibix；Amgen）功效,). 相比之下，在肺癌中KRAS公司突变（FLEX和BMSO99试验）在西妥昔单抗试验中无法准确确定。The prevalence ofKRAS公司突变率为15-25%，只有30-34%的患者有组织可供分析，只有5-6%的患者有KRAS公司突变,同样，研究表皮生长因子受体低组织积累阻碍了突变（图的右部分）。表皮生长因子受体在10–28%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中发现突变，但在涉及EGFR酪氨酸激酶抑制剂（IDEAL-1、IDEAL-2、INTACT-1、INTACC-2、TRIBUTE、TALENT、BR.21、ISEL和INTEREST）的主要试验中，组织累积<24%（蓝条）,,,–。在有可用肿瘤样本的患者中，含有表皮生长因子受体突变（紫色条）<5%，难以得出结论。然而，在IPASS和WJTOG3405中，这些百分比要高得多，表皮生长因子受体突变很容易被发现是受益的积极预测因子。BSC，最佳支持护理；Pan，panitumumab*代表临床强化试验。
图3
图3。癌源性突变型TK中TKI敏感和耐药突变的比较
表皮生长因子受体(表皮生长因子受体)-突变型肺癌，断点簇区(业务连续性审查)–ABL公司-驱动型慢性粒细胞白血病（CML）和套件-突变型胃肠道间质瘤（GIST）均已被特异性酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）有效治疗；也就是说，吉非替尼或埃洛替尼用于肺癌，伊马替尼用于CML，伊马替尼用于GIST。激活药敏突变显示在EGFR顶部。TKI抗性突变在每个激酶域示意图的底部描述。最常见的激活突变表皮生长因子受体是外显子21中的一个点突变，用精氨酸替代亮氨酸（L858R），外显子19中的一小部分缺失，去掉四个氨基酸（LREA）。总的来说，这些基因组变化约占在表皮生长因子受体-突变肿瘤。其他主要的药物敏感突变包括G719X（由外显子18编码）和L861Q（外显子21）。
图4
图4。多途径抑制作为EGFR-突变型非小细胞肺癌的治疗策略
表皮生长因子受体（EGFR）突变体（星形）通过PI3K–AKT和ERK途径传播信号。其他膜结合受体酪氨酸激酶的交叉激活发生在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）敏感状态下，并随着获得性耐药性的发展而发生（箭头）。方框中描述了可用于治疗疾病各个阶段的靶向药物样本（更多详细信息请参见图6）。胰岛素样生长因子受体1；非小细胞肺癌；P、 磷酸化。
图5
图5。TKI治疗获得性耐药后第二位点突变频率的比较
所有表皮生长因子受体患者(表皮生长因子受体)-突变型非小细胞肺癌（NSCLC）在使用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）吉非替尼或厄洛替尼治疗后，不可避免地会产生获得性耐药。在约50%的病例中，耐药性归因于表皮生长因子受体.守门人苏氨酸转变为蛋氨酸（T790M）约占表皮生长因子受体,,相反，在ABL和配套元件在对慢性粒细胞白血病（CML）和胃肠道间质瘤（GIST）分别进行伊马替尼治疗后，可在激酶域中发现（见图右侧的图表）。影响ABL中类似看门人残基的突变（T315）,和套件（T670）,在不到20%的病例中观察到。晶体结构中的守门人残留物显示为红色。对于ABL和KIT，最常见的二次突变以绿色显示。EGFR与吉非替尼结晶（黄色）；ABL和KIT均与伊马替尼（黄色）结晶。晶体结构来自结构生物信息学蛋白质数据库研究合作实验室(RCSB数据库; 参见更多信息；加入编号2ITY(表皮生长因子受体)，2年(ABL公司)和1T46(配套元件)). 结构图形是使用加利福尼亚大学旧金山分校（USCF）美国USCF生物计算、可视化和信息学资源中的Chimera包（请参阅更多信息）。
图6
图6。EGFR-突变型肺癌的潜在治疗策略
表皮生长因子受体患者的最佳治疗策略(表皮生长因子受体)-具有早期疾病（淡蓝色，顶部）、晚期疾病（蓝色，中部）和获得性耐药性（紫色，底部）的突变肿瘤是一个活跃的研究领域。患有可切除肿瘤的患者可以在不同的治疗顺序中受益于辅助化疗、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）或两者。晚期疾病患者可能受益于TKI的联合治疗，这可能会延迟或防止获得性耐药性的出现。例如，靶向凋亡途径的药物与TKIs联合使用可增强表皮生长因子受体-临床前模型中的突变细胞,,,或者，在TKI治疗之前、之后或与TKI治疗同时添加化疗可以诱导协同反应。最后，在后天抵抗的情况下，继续开展TKI并结合各种其他因素可能是最有益的战略。然而，附加疗法的选择在很大程度上取决于肿瘤的分子组成和耐药机制。组蛋白脱乙酰酶；胰岛素样生长因子受体1；非小细胞肺癌。
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