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.2010年12月；299（6）：H2009-17。
doi:10.1152/ajpheart.00702.2010。 Epub 2010年10月1日。

腺苷和K+通道相关通路在体感激活和软脑膜小动脉扩张耦合中的相互作用

查南奈特·派桑萨坦 1, 徐浩良, 弗朗西斯科·维特里, 莫伊斯·埃尔南德斯, 戴尔·A·佩利格里诺
附属机构

腺苷和K+通道相关通路在体感激活和软脑膜小动脉扩张耦合中的相互作用

查南奈特·派桑萨坦等。 美国生理学杂志心脏循环生理学. 2010年12月.

摘要

多种可能是相互作用的机制参与了神经活动增加与脑血管扩张之间的联系。在本研究中，我们评估了神经激活相关软脑膜小动脉扩张（PAD）是否涉及腺苷（Ado）A（2）受体（A（2。在具有封闭颅窗的大鼠中，我们监测了坐骨神经刺激（SNS）诱导的PAD，在没有或存在药物阻断A（2）Rs（ZM-241385）、外-5’-核苷酸酶（α，β-亚甲基腺苷二磷酸）、BK（Ca）通道（帕西林）和K（ir）通道（BaCl（2））的情况下。单独而言，这些干预措施导致SNS诱导的PADs减少53-66%。这些阻滞剂的联合应用导致SNS诱导的PAD很少或没有进一步抑制，表明A（2）Rs和K（+）通道之间存在相互作用。在没有SNS的情况下，BaCl（2）对K（ir）通道的阻断使Ado和NS-1619（BK（Ca）通道激活剂）诱导的PAD减少52-80%。相反，帕西林对BK（Ca）通道的阻断对KCl（K（ir）通道激活剂）和Ado充血引起的扩张没有影响，这表明Ado-和NS-1619相关PADs涉及K（ir）通道。此外，表面胶质细胞界限的靶向消融与NS-1619反应选择性丧失60-80%相关，表明BK（Ca）通道参与（和帕西林敏感性）主要来自胶质细胞界限内的通道。此外，PKA或腺苷酸环化酶的阻断导致软脑膜小动脉对SNS的反应显著减弱，在没有SNS的情况下，对Ado、KCl和NS-1619的反应显著减弱。这些发现表明，a（2）R-连接的cAMP生成和PKA诱导的K（+）通道磷酸化在体感激活诱发的PAD中起着关键的、可能是允许的作用。

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数字

图1。
图1。
坐骨神经刺激（SNS）诱导软脑膜小动脉扩张2受体阻滞剂ZM-241385（10μM）、外-5′-核苷酸酶抑制剂α、β-亚甲基腺苷二磷酸（AOPCP；300μM）和内向整流因子K+（K）红外)通道阻滞剂BaCl2（100μM）和大电导率Ca2+-操作K+（黑色钙)通道阻滞剂帕罗西林（10μM）。ZM-241385、帕西林和/或BaCl的成对渗出作用2也进行了评估。软脑膜小动脉反应表示为基线直径值的百分比变化。对于每种测试药物（或组合），测量软脑膜小动脉对SNS的初始反应。然后，在灌流阻滞剂45分钟后获得第二次反应。发现每个亚组的初始值在统计学上没有差异，因此将其分组在一起（初始n个=40）。数值为平均值±SE；n个药物治疗组的数值如下：ZM-241386，n个= 6; AOPCP、，n个= 5; 氯化钡2,n个= 6; 帕罗西林，n个= 9; ZM-241385+帕罗西林，n个= 6; ZM-241385+氯化钡2,n个= 5; 和paxilline+BaCl2,n个= 4. *P（P）与初始值相比<0.05。
图2。
图2。
选择性钾的影响红外通道阻滞剂BaCl2（100μM）对选择性钾诱导的软脑膜小动脉扩张红外通道开放剂KCl（6和12 mM）、腺苷（Ado；10和100μM）和选择性BK钙通道开启器NS-1619（10，50μM）。开放条形和实心条形表示在不存在和存在BaCl的情况下的小动脉反应2分别为。数值为平均值±SE；n个=6只大鼠/组*P（P）与初始值相比<0.05。
图3。
图3。
BK的影响钙NS-1619（10和50μM）诱导、Ado（10和100μM）和KCl（6和12 mM）诱导的软脑膜小动脉扩张上的通道阻滞剂帕西林（10μM）。开条和实心条分别表示在没有和存在帕罗西林的情况下的小动脉反应。数值为平均值±SE；n个=6只大鼠/组*P（P）与初始值相比<0.05。
图4。
图4。
选择性A的影响2受体拮抗剂ZM-241385（10μM）对Ado（10和100μM）诱导的软脑膜小动脉扩张的影响红外通道开启器KCl（6和12 mM）和选择性BK钙通道开启器NS-1619（10和50μM）。开放条和实心条分别代表在没有和存在ZM-241385时的小动脉反应。数值为平均值±SE；n个=6只大鼠/组*P（P）与初始值相比<0.05。
图5。
图5。
选择性PKA抑制剂[10μM Rp-8-CPT-cAMP（8-CPT）和1μM KT-5720]对SNS诱导的作用(左边)和Ado-induced(正确的)软脑膜小动脉扩张。数值为平均值±SE；n个=8-CPT治疗组6只大鼠和KT-5720治疗组4只大鼠*P（P）与初始反应相比，<0.05。
图6。
图6。
PKA依赖性磷酸化在局部应用K开放剂引起的软脑膜小动脉扩张中的作用红外通道[KCl（6和12 mM）；左边面板]和BK钙通道[NS-1619（10和50μM）；正确的]。在没有（初始）和存在PKA阻断剂8-CPT（10μM）和KT-5720（1μM）的情况下进行这些评估。数值为平均值±SE；n个=8-CPT治疗组6只大鼠和KT-5720治疗组4只大鼠*P（P）与初始反应相比，<0.05。
图7。
图7。
腺苷酸环化酶抑制剂MDL-12330A（5μM）对福斯克林和SNS诱导的影响(左边)和Ado-induced(正确的)软脑膜小动脉扩张。在（开口钢筋）之前和（实心钢筋）MDL-12330A之后进行测量。数值为平均值±SE；n个=5只大鼠/组*P（P）与初始反应相比，<0.05。
图8。
图8。
局部应用K诱发的软脑膜小动脉扩张红外通道开启器KCl和BK钙通道开放剂NS-1619在腺苷酸环化酶阻断剂MDL-12330A（5μM）不存在（开条）和存在（填充条）的情况下。数值为平均值±SE；n个=5只大鼠/组*P（P）与初始反应相比，<0.05。
图9。
图9。
PKG抑制[通过10μM Rp-8-Br-PET-cGMP（PET）]对PKG激活剂8-pCPT-cGMP（10和50μM）引起的软脑膜小动脉反应和SNS诱导的软膜小动脉扩张的影响(左边)以及Ado引起的扩张（10和100μM；正确的). 在（开杆）和（实心杆）PET之前进行测量。数值为平均值±SE；n个=6只大鼠/组*P（P）与初始反应相比，<0.05。
图10。
图10。
局部应用Ado（10和100μM）、KCl（6和12 mM）和BK引起的软脑膜小动脉扩张钙局部应用选择性胶质毒素24小时后大鼠的通道开放剂NS-1619（10和50μM）我-α-氨基己二酸(我-AAA）或人工脑脊液（aCSF）载体。应注意，数据比较我-使用两种不同的实验方案收集AAA和车辆治疗大鼠。在一个案例中，只监测了NS-1619的响应。在另一种情况下，依次测量对Ado、KCl和NS-1619的反应。自NS-1619响应以来我-两种方案都对AAA进行了类似的抑制（相对于载体），NS-1619结果被汇总。因此，利用Ado和KCl数据，n个=车辆和我-AAA处理；对于NS1619数据，n个=车辆和我-AAA治疗。数值为平均值±SE*P（P）与载体治疗组的软脑膜小动脉扩张相比，<0.05。
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