MicroRNA-155 promotes autoimmune inflammation by enhancing inflammatory T cell development

doi:10.1016/j.immuni.2010.09.009

.2010年10月29日；33(4):607-19.

doi:10.1016/j.immuni.2010.09.009。 Epub 2010年9月30日。

MicroRNA-155通过促进炎症T细胞的发育促进自身免疫炎症

瑞安·M·奥康奈尔¹, 丹尼尔·卡恩, 威廉·S·J·吉布森, 6月L轮, 丽贝卡·L·舒尔茨, 亚德尔·A·乔杜里, 梅丽莎·卡恩, 迪内什·S·劳, 大卫·巴尔的摩

附属公司

PMID： 20888269
预防性维修识别码：项目经理2966521
内政部： 10.1016/j.immuni.2010.09.009

MicroRNA-155通过促进炎症T细胞的发育促进自身免疫炎症

瑞安·M·奥康奈尔等人。免疫. 2010.

.2010年10月29日；33(4):607-19.

doi:10.1016/j.community.2010.09.009。 Epub 2010年9月30日。

作者

瑞安·M·奥康奈尔¹, 丹尼尔·卡恩, 威廉·S·J·吉布森, 六月L轮, 丽贝卡·L·舒尔茨, 亚德尔·A·乔杜里, 梅丽莎·卡恩, 迪内什·S·劳, 大卫·巴尔的摩

附属

¹加利福尼亚理工学院生物系，330 Braun，1200 E.California Boulevard，Pasadena，CA 91125，USA。

PMID： 20888269
预防性维修识别码：项目经理2966521
内政部： 10.1016/j.immuni.2010.09.009

摘要

哺乳动物非编码微RNA（miRNAs）是一类与免疫系统功能相关的基因调节器。在这里，我们研究了miR-155在自身免疫性炎症疾病中的作用。与miR-155在介导炎症反应中的积极作用一致，Mir155（-/-）小鼠对实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）高度耐药。miR-155在造血室中发挥作用，促进炎症T细胞的发育，包括辅助T细胞17（Th17）和Th1细胞亚群。此外，miR-155对EAE的主要贡献是CD4（+）T细胞内禀，而miR-155的作用也是促进Th17细胞形成的细胞因子的最佳树突状细胞生成所必需的。我们的研究表明miR-155功能的一个方面是促进T细胞依赖性组织炎症，这表明miR--155可能是治疗自身免疫性疾病的一个有希望的治疗靶点。

PubMed免责声明

数字

**图1。*米尔155*^−/−小鼠对MOG诱导的EAE有抵抗力_35–55**
**答：。**EAE是在*米尔155*^+/+和*米尔155*^−/−用100µg MOG免疫两组小鼠_35–55肽，然后给药百日咳毒素。根据临床症状定期对他们的疾病严重程度进行评分（n=10）。数据代表三个独立的实验。B。对每组（n=10）的发病率进行评估。**C、。**代表性H&E染色脑切片*米尔155*^+/+或*米尔155*^−/−免疫后第25天采集小鼠。D。每组的平均组织学评分（n=4）。**E.公司。**通过流式细胞术（右）使用来自*米尔155*^+/+和*米尔155*^−/−小鼠免疫25天后（n=4）。F。免疫25天后，使用两组脾脏的流式细胞术（右）测定脾细胞数量（左）及其谱系组成（n=4）。**G.公司。**对WT小鼠进行致命照射，并用*米尔155*^+/+或*米尔155*^−/−BM.4个月后，评估LPS激活的脾B细胞中miR-155的表达。**H（H）**.MOG公司_35–55-用WT或*米尔155*^−/−对造血细胞和疾病进行一段时间的评分（n=5-7）。**一、。**用MOG诱导WT小鼠EAE后12天_35–55，收集脾细胞并在20µg/ml MOG中培养_35–55和20ng/ml IL-12 p70持续48小时。然后对细胞进行清洗，并进行25×10⁶细胞经静脉注射入*米尔155*^+/+和*米尔155*^−/−小鼠随后给予百日咳毒素。定期监测小鼠并对疾病严重程度进行评分（n=5）。数据代表两个独立的实验。根据学生的双尾t检验，误差条表示+/-SEM，*表示统计显著性，p值<0.05。另见图S1

**图2。*米尔155*^−/−小鼠在EAE期间出现炎症T细胞发育缺陷**
*米尔155*^+/+和*米尔155*^−/−用MOG免疫25天后收获小鼠_35–55.答：。进行细胞内染色以确定总淋巴结细胞（顶部）和CD4⁺产生IL-17A和/或IFN-γ（n=4）的淋巴细胞（底部）。B。脾细胞分析如（A）所示（n=4）。**C、。** *米尔155*^+/+或*155百万兰特*^−/−EAE诱导25天后从小鼠脾细胞中提取脾细胞，用CFSE标记。CD4导致的CFSE损失⁺用MOG重新刺激后，用流式细胞仪检测两组的增殖细胞_35–55（20µg/ml）72小时（n=4）。D。 ^三[H] 胸腺嘧啶掺入也使用复制培养物进行检测（n=4）。2只幼稚WT小鼠也被纳入对照组。**E.公司。**用ELISA法测定（C）细胞产生IL-17A和IFN-γ（n=4）。数据代表两个独立的实验。根据学生的双尾t检验，误差条表示+/-SEM，*表示统计显著性，p值<0.05。+/+=*米尔155*^+/+; −/− =*米尔155*^−/−参见图S2。

**图3。在EAE诱导期炎症T细胞的发育需要miR-155**
*米尔155*^+/+和*米尔155*^−/−小鼠在接种MOG后13天收获_35–55.答：。单核细胞纯化自*米尔155*^+/+和*米尔155*^−/−进行大脑和细胞内染色以识别CD4⁺产生IL-17A和/或IFN-γ的淋巴细胞（n=5）。B。大脑中Th17和Th1细胞的总数，以及Th17和Th1细胞在总CD4中的百分比⁺T细胞显示在右侧（n=5）。**C、。**WT和*米尔155*^−/−通过qPCR（n=5）和D。细胞内染色测定Th17和Th1细胞的数量（n=5）。**E.公司。**用MOG重新刺激脾细胞_35–55和**E.公司。**增殖测定方法为^三[H] 胸腺嘧啶掺入（n=5）和F。ELISA测定IL-17A、IFN-γ、IL-6和GM-CSF的产生（n=5）。**G.公司。**用qPCR（n=5）和H。Th17和Th1细胞的数量也通过流式细胞术进行量化（n=5）。根据学生的双尾t检验，误差条表示+/-SEM，*表示统计显著性，p值<0.05。+/+=*米尔155*^+/+; −/− =*米尔155*^−/−参见图S3。

**图4。*米尔155*−/−小鼠在DTH期间减少了脚垫炎症**
*米尔155*^+/+和*米尔155*^−/−用100µg CFA中的KLH免疫小鼠，8天后在一个脚垫中注射50µg KLH，在另一个脚板中注射PBS。**答：。**测量两组（n=5）的脚垫炎症增加。B。评估脾细胞和LN细胞总数（n=5）。**C、。**用KLH体外再刺激后脾细胞和LN细胞的增殖通过测定^三[H] 胸腺嘧啶掺入（n=5）。D。用ELISA法测定（C）细胞产生IL-17A、IFN-γ和IL-6（n=5）。根据学生的t检验，误差条表示+/-SEM，*表示统计显著性，p值<0.05。+/+=*米尔155*^+/+; −/−=*米尔155*^−/−.

图5。CD4表达miR-155⁺T细胞是Th17细胞正常发育所必需的*在体外*
**答：。**CD4细胞⁺T细胞从*米尔155*^+/+或*米尔155*^−/−脾脏，在存在板结合CD3和可溶性CD28抗体的情况下培养，带有（Th17细胞）和不带（Th0细胞）IL-6（50 ng/ml）和TGF-β（2 ng/ml）。96小时后，通过细胞内染色和流式细胞术检测IL-17A和IFN-γ的表达。B。代表性实验的结果用图形表示（n=2）。数据代表三个独立的实验。**C、。**的表达式*米尔155*用CD3和CD28抗体激活前后用qPCR检测（n=3）。D。BIC的表达，*米尔155*以及白介素-17A在WT和*米尔155*^−/−CD4细胞⁺在单独使用CD3和CD28抗体培养96小时后，或在Th17细胞倾斜条件下（n=2），用qPCR检测T细胞。数据代表两个独立的实验。误差条表示+/-SEM。

**图6。CD4对miR-155的表达⁺EAE期间炎症T细胞的正常发育需要T细胞**
**答：。**5×10⁶WT或*米尔155*^−/−CD4细胞⁺将幼年小鼠的T细胞静脉注射到*抹布1*^−/−受体，用MOG诱发EAE_35–5524小时后，在一个时间段内对疾病进行评分（n=5-6）。数据代表两个独立的实验。B。收获小鼠并植入CD3⁺CD4细胞⁺用脾细胞流式细胞术（top）检测T细胞。CD4对IL-17A和IFN-γ的表达⁺通过细胞内染色和流式细胞术检测脾脏和LNs中的细胞。LN的代表图如下图所示。**C、。**图中显示了每组5-6只小鼠的平均值。D。 *米尔155*^+/+和*米尔155*^−/−小鼠注射1×10⁷重量CD45.1⁺CD4细胞⁺幼稚T细胞，24小时后诱发EAE（n=5）。对一段时间内的疾病症状进行评分。数据代表两个独立的实验。**E.公司。**采集小鼠和CD4⁺通过流式细胞术分析大脑中的T细胞，检测表达CD45.1、IL-17A和IFN-γ的细胞。F。来自（E.）的平均每组5只小鼠。根据学生的双尾t检验，误差条表示+/-SEM，*表示统计显著性，p值<0.05。+/+=*米尔155*^+/+; −/− =*米尔155*^−/−。另请参见图S4。

**图7。LPS激活的GM-CSF衍生的髓系树突状细胞表达miR-155对于Th17细胞相关炎性细胞因子的正确产生是必要的**
**答：。**CD11c公司⁺使用20 ng/ml的GM-CSF衍生DC。B。用qPCR检测LPS刺激20小时（100 ng/ml）前后BIC（顶部）和成熟miR-155（底部）的表达。**C、。**总RNA随后用于微阵列分析，以确定*米尔155*^+/+和*米尔155*^−/−LPS处理的DC。miR-155的几个选定靶点在*米尔155*^−/−DC，而部分选定的促炎细胞因子表达量较低。红色=高表达，绿色=低表达*米尔155*^−/−与。*米尔155*^+/+DC。D。通过qPCR和Western blotting（n=3）评估SHIP1和SOCS1 mRNA的表达。**E.公司。**qPCR还用于检测IL-23 p19、IL-6、IL-12p40和TNF-αmRNA的表达量（n=3）。数据代表两个独立的实验。F。ELISA测定培养上清液中（E）细胞因子的浓度（n=3）。数据代表两个独立的实验。**G.公司。**用LPS刺激过度表达miR-155的GM-CSF衍生DC、miR-155-“种子”突变体或对照载体20小时，并用qPCR检测IL-23 p19、IL-6、IL-12p40和TNF-αmRNA的表达。数据代表两个独立的实验。H。2D2或OT2 CD4的增殖⁺T细胞对WT或*米尔155*^−/−通过分析评估DC^三[H] 胸苷掺入（n＝3）。数据代表两个独立的实验。根据学生的双尾t检验，误差条表示+/-SEM，*表示统计显著性，p值<0.05。

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