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。2010年12月；59(12):3208-15.
doi:10.2337/db10-0552。 Epub 2010年9月17日。

坎地沙坦通过恢复乙醛酶-I功能减轻糖尿病视网膜血管病变

安东尼娅·米勒 1, 杰纳维夫·谭, 卡特里娜·J·宾格, Raelene J Pickering公司, 梅林·C·托马斯, 拉姆·H·纳加拉, 马克·E·库珀, 詹妮弗·威尔金森-贝卡
附属公司

坎地沙坦通过恢复乙醛酶-I功能减轻糖尿病视网膜血管病变

安东尼娅·米勒等。 糖尿病。 2010年12月。

摘要

目标：晚期糖基化终产物（AGEs）和肾素-血管紧张素系统（RAS）均与糖尿病视网膜病变的发生有关。这些途径如何相互作用促进视网膜血管病尚不完全清楚。乙醛酸酶-I（GLO-I）是一种对AGEs解毒和视网膜血管细胞存活至关重要的酶。我们假设，在视网膜中，血管紧张素II（Ang II）下调GLO-I，从而导致甲基乙二醛-AGE形成增加。血管紧张素1型受体阻滞剂坎地沙坦可以纠正这种失衡，并防止视网膜血管病。

研究设计和方法：用Ang II（100 nmol/l）或Ang II+坎地沙坦（1μmol/l）培养培养的牛视网膜内皮细胞（BREC）和牛视网膜周细胞（BRP）。过度表达RAS的转基因Ren-2大鼠被随机分为非糖尿病大鼠、糖尿病大鼠或糖尿病+坎地沙坦大鼠（5 mg/kg/天），并在20周内进行研究。与糖尿病Sprague-Dawley大鼠进行比较。

结果：在BREC和BRP中，Ang II诱导细胞凋亡，降低GLO-I活性和mRNA，伴随着一氧化氮（NO（•））的增加，后者是已知的BRP中GLO-I的负调节物。在BREC或BRP中坎迪斯坦恢复GLO-I并降低NO（•。体内也发生了类似的事件，糖尿病Ren-2大鼠的RAS升高，但糖尿病Sprague-Dawley大鼠没有升高，从而降低了视网膜GLO-I。在糖尿病Ren-2大鼠中，坎地沙坦降低了视网膜脱细胞毛细血管、炎症、诱导型一氧化氮合酶和NO（•），并恢复了GLO-I。

结论：我们发现了坎地沙坦通过恢复GLO-I改善糖尿病视网膜病变的新机制。

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数字

图1。
图1。
经Ang II治疗后，TUNEL染色和流式细胞术分别检测BREC和BRP凋亡。在BREC中，用100 nmol/l Ang II处理24小时后，TUNEL染色增强(A类)与对照组相比(C类). AngⅡ处理后的DAPI核染色(B类)和控制(D类)BREC公司。箭头表示TUNEL阳性的BREC，箭头表示细胞起泡，这是细胞凋亡的常见特征。放大倍数×200。Annexin V-FITC的代表性示例(x个-轴）和碘化丙啶（PI）染色(年-axis）检测100 nmol/l Ang II治疗BRP后的凋亡细胞(E类)或控制(F类)24小时后，在Annexin V阳性或早期凋亡期（右下象限）、AnnexinV阳性/PI阳性（右上象限）或晚期凋亡期观察到增加(E类). 左下象限，活细胞；左上象限，坏死细胞（仅PI染色）。G公司：TUNEL染色检测BREC凋亡的图示*P（P）与对照组相比<0.01。N个=3个样本，是三个独立实验的代表性数据集。H（H）：Annexin/PI染色检测BRP凋亡的图示*P（P）<0.03与对照组。所有数据均由非配对分析t吨测验。N个=3个独立实验。数值为平均值±SEM。（该图的高质量彩色表示可在网上找到。）
图2。
图2。
用Ang II和坎地沙坦（Cand）治疗后，BREC和BRP中GLO-I mRNA和活性水平。在BREC中(A类和B类)和BRP(C类和D类)，GLO-I mRNA(A类和C类)和活动(B类和D类)与对照组相比，用Ang II（100 nmol/l）治疗24小时后降低。Cand（1μmol/l）恢复与Ang II共同孵育的BREC和BRP中GLO-I活性和mRNA。A类,B类: *P（P）<0.05与对照组，†P（P）与Ang II相比<0.05。C类和D类: *P（P）<0.03与对照组。所有数据均通过Kruskal-Wallis检验进行分析，然后是Mann-Whitney检验U型测验。值是N个=3-4个独立实验，每个实验中有三份样品。
图3。
图3。
不•BREC中的级别(A类)和BRP(B类)用Ang II和Cand治疗24小时后。A类：用100 nmol/l Ang II治疗BREC对no无影响•水平。在用Ang II+Cand（1μmol/l）处理的BREC中，NO•水平降低到低于对照和Ang II处理的细胞*P（P）<0.01与对照组，†P（P）<0.03与Ang II。B类：100 nmol/l Ang II治疗BRP显著增加NO•水平。在用Ang II+Cand治疗的BRP中，NO•水平降低到控制水平*P（P）<0.05与对照组，†P（P）与Ang II相比<0.05。BRP通过单向方差分析进行分析，然后进行Bonferroni事后检验。BREC通过Kruskal-Wallis试验进行分析，然后进行Mann-Whitney试验U型测验。数值是3个和7个独立实验（分别为BRP和BREC）的平均值，每个实验中有三个重复样本。
图4。
图4。
糖尿病20周后，在Ren-2大鼠的典型显微照片中，胰酶中的脱细胞毛细血管消化了视网膜。视网膜用高碘酸希夫试剂染色。比例尺=20μm。非糖尿病患者(A类)，糖尿病(B类)和糖尿病+C（5 mg/kg/天）(C类). 与非糖尿病大鼠相比，糖尿病大鼠视网膜中部和周边的去细胞毛细血管增多。在糖尿病Ren-2大鼠中，Cand将视网膜中部和周边的去细胞毛细血管减少至非糖尿病对照水平。箭头表示无细胞毛细血管，箭头尖端有周细胞影。显示中央每个视网膜场无细胞毛细血管数量的图表（平均值±SEM）(D类)，中(E类)、和外围设备(F类)视网膜*P（P）<0.05与非糖尿病、糖尿病+糖。N个=8只动物/组。数据通过单向方差分析进行分析，然后进行Bonferroni事后检验。（该图的高质量彩色表示可在在线期刊上找到。）
图5：。
图5：。
Ren-2大鼠在糖尿病4周和20周后灌注罗丹明和伴刀豆球蛋白A后视网膜血管中的白细胞粘附。比例尺=80μm。箭头表示粘附的白细胞。对所有视网膜血管中的白细胞进行计数。四周研究：非糖尿病(A类)，糖尿病(B类)，和糖尿病+癌症(C类). 二十周研究：非糖尿病(D类)，糖尿病(E类)和糖尿病+C(F类). 与年龄匹配的非糖尿病对照组相比，4周和20周糖尿病患者的视网膜血管中白细胞粘附增加。在糖尿病Ren-2大鼠中，Cand将视网膜血管中的白细胞粘附降低到非糖尿病对照水平。G公司：视网膜血管中白细胞粘附的图示（平均值±SEM）。N个=6–10只动物/组*P（P）<0.03，与年龄匹配的非糖尿病对照组和糖尿病+Cand组相比；†P（P）<0.02与第4周糖尿病患者相比P（P）<0.005与年龄匹配的非糖尿病对照组相比。BREC通过Kruskal-Wallis试验进行分析，然后进行Mann-Whitney试验U型测验。（该图的高质量彩色表示可在在线期刊上找到。）
图6。
图6。
ICAM-1公司(A类)、血管内皮生长因子(B类)，肿瘤坏死因子-α(C类)和iNOS(D类)糖尿病4周后Ren-2大鼠视网膜mRNA水平的变化。与非糖尿病对照组相比，糖尿病大鼠视网膜ICAM-1、VEGF、TNF-α和iNOS mRNA水平升高。在糖尿病Ren-2大鼠中，Cand降低了视网膜ICAM-1(A类)和VEGF mRNA(B类)与非糖尿病对照组相比，TNF-α(C类)和iNOS mRNA(D类)降低到控制水平以下。对于面板A类,B类、和D类，数据通过单向方差分析进行分析，然后进行Bonferroni事后检验*P（P）<0.05与非糖尿病对照组†P（P）与糖尿病对照组相比，<0.05。对于面板C类，数据通过Kruskal-Wallis检验进行分析，然后进行Mann-Whitney检验U型测试*P（P）<0.02与非糖尿病对照组†P（P）<0.0001与糖尿病对照组相比。N个=8–13只动物/组。数值为平均值±SEM。
图7。
图7。
糖尿病Ren-2大鼠的GLO-I活性、mRNA和MGO-AGE水平。糖尿病4周后，Ren-2大鼠的视网膜GLO-I活性(A类)与非糖尿病对照组相比有所减少，并且倾向于用Cand恢复，尽管这并不显著(*P（P）<0.03，与非糖尿病Ren-2对照组相比）。糖尿病20周后，Ren-2大鼠的视网膜GLO-I mRNA(B类)与非糖尿病对照组相比明显降低，并恢复到与Cand的对照水平(*P（P）<0.005与非糖尿病Ren-2对照组，†P（P）与糖尿病Ren-2对照组相比<0.05）。相比之下，在Sprague-Dawley（SD）大鼠中(B类)糖尿病20周时，视网膜GLO-I mRNA无变化。糖尿病4周后，Ren-2大鼠视网膜GLO-I活性降低(A类)伴随着视网膜MGO-AGE水平的增加(C类), (*P（P）<0.01，与非糖尿病Ren-2对照组相比）。在糖尿病Ren-2大鼠中，Cand倾向于降低视网膜MGO-AGE水平，但这并不显著。在4周龄糖尿病Ren-2大鼠的视网膜中，特异性MGO-AGE、精嘧啶的水平(D类)和否•水平(E类)与非糖尿病对照组相比无变化；然而，Cand降低了视网膜精氨嘧啶(*P（P）<0.05与非糖尿病Ren-2对照组，†P（P）<0.01 vs.糖尿病Ren-2对照组）和NO•水平(*P（P）<0.05与非糖尿病Ren-2对照组†P（P）与糖尿病Ren-2对照组相比<0.01）。F类：与非糖尿病对照组相比，Ren-2大鼠糖尿病20周后血浆MGO AGEs（黑条）增加，Cand降低至非糖尿病水平(*P（P）<0.05与非糖尿病Ren-2对照组相比；†P（P）与糖尿病Ren-2对照组相比<0.05）。糖尿病20周后，Ren-2大鼠的其他AGE（非MGO AGE，白色条）和总AGE（MGO-AGE+其他AGE，黑色条+白色条）增加，而C降低至非糖尿病对照水平（P（P）<0.005与“其他年龄”非糖尿病Ren-2对照；§P（P）<0.04，与“其他年龄段”糖尿病Ren-2对照组相比#P（P）<0.02与“总年龄”非糖尿病Ren-2对照**P（P）与“总年龄”糖尿病Ren-2对照组相比<0.02）。N个=5-8只动物/组。数值为平均值±SEM。面板中的数据C类和D类采用单因素方差分析，然后进行Bonferroni事后检验。该图中的所有其他数据集均通过Kruskal-Wallis检验进行分析，然后进行Mann-Whitney检验U型测验。
图8。
图8。
Ang II下调视网膜血管细胞中GLO-I的机制，导致AGEs的产生和血管损伤。AT1-RB，Cand，能够通过减少一氧化氮和恢复GLO-I水平来预防糖尿病视网膜血管损伤。
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