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.2010年12月；299（6）：L785-93。
doi:10.1152/ajplung.00385.2009。 Epub 2010年9月10日。

Tenascin-C缺乏减轻小鼠肺损伤后TGF-ß介导的纤维化

威廉·A·凯里 1, 格伦·德泰勒, Willow B院长, 詹姆斯·德·布里斯托
附属公司

Tenascin-C缺乏减轻小鼠肺损伤后TGF-ß介导的纤维化

威廉·A·凯里等。 美国生理学杂志肺细胞分子生理学. 2010年12月.

摘要

Tenascin-C（TNC）是一种功能未知的细胞外基质糖蛋白，在急性肺损伤（ALI）后的成人肺实质中高度表达。在这里，我们报告了缺乏TNC的小鼠在ALI博莱霉素模型中免受间质纤维化的保护。暴露于博莱霉素三周后，TNC-null小鼠积累的肺胶原蛋白比野生型小鼠少85%。TNC-null小鼠的肺间质中似乎含有较少的肌成纤维细胞和较少的核内Smad-2/3染色细胞，这表明TGF-β活化或信号传导受损。在体外，与野生型细胞相比，暴露于组成活性TGF-β的TNC-null肺成纤维细胞表达较少的α-平滑肌肌动蛋白，在基质中沉积较少的I型胶原。TGF-β反应性受损与Smad-3蛋白水平显著降低以及TGF-。TNC-null细胞中Smad-3的减少反映了转录物丰度降低和泛素蛋白酶介导的蛋白质降解增强。总之，这些研究表明，TNC对ALI后TGF-β的最大作用至关重要。ALI后正常TNC的清除可能抑制肺愈合过程中TGF-β的作用，而延长或过度表达TNC可能促进ALI后TGF-α的作用和纤维化。

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图1。
图1。
肺损伤后Tenascin-C（TNC）的诱导和定位。A类：对野生型和TNC-null小鼠给予博莱霉素之前和之后6、14或21天制备的全肺提取物的Western blot（−/−）。急性肺损伤（ALI）后所有时间点TNC的190-kDa“大”亚型占主导地位。放大×100倍时，基质中的TNC染色在肺损伤区域很牢固(D类和E类)但不在正常肺的邻近区域(H（H）和我). 放大×250倍(F类和G公司)TNC主要定位于损伤区增厚的肺泡隔间质。在盐水注入的野生型肺中，TNC染色很少(B和C)或博莱霉素治疗的TNC阴性肺(J型和K（K）). 荧光图像中的条形代表50μm。
图2。
图2。
TNC缺乏小鼠的可比死亡率。野生型(♦) 和TNC-缺乏小鼠通过直接气管或经口注射博莱霉素，并随访21天。直接气管滴注后测量存活率(A类,n个=27个基因型）或经口滴注(B,n个=每个基因型9个）。所有经盐处理的对照动物存活21天（直接气管，n个=6，经口，n个=每个基因型4个）。
图3。
图3。
TNC缺乏小鼠肺部胶原沉积减少。野生型和TNC缺乏小鼠通过气管或经口直接注射博莱霉素或无菌盐水。21天后处死小鼠，以测量右肺胶原蛋白含量和湿重（经口，n个=8，直接气管，n个= 6).A类：暴露于博莱霉素后，野生型小鼠（黑条）的肺部沉积了大量胶原蛋白，与给药方式无关*P（P）< 0.01.B–E类：直接接受气管博莱霉素（胶原蛋白染色蓝色）的小鼠肺切片的马森毛染色。在10天时从野生型和TNC阴性动物中获得切片(B和C分别为）和21天(D类和C）。图像是每种基因型的3只小鼠的代表性切片。
图4。
图4。
TNC缺乏小鼠肺和成纤维细胞中TGF-β活性降低。野生型和TNC缺乏小鼠经气管直接注射博莱霉素，10天后处死。野生型小鼠肺部的纤维增殖区(A类)与TNC缺乏小鼠的肺相比，P-Smad-2和-3（棕色染色细胞核，箭头）染色阳性的细胞数量似乎更多(B). 野生型肺的间质(C)与TNC阴性肺相比，α-平滑肌肌动蛋白染色（箭头）也更多(D类).
图5。
图5。
TNC-null成纤维细胞中TGF-β信号减少。A类：肺成纤维细胞暴露于不同浓度的TGF-β，并测定野生型（■）和TNC-缺乏型（○）培养物中α-SMA阳性细胞的比例。每个数据点表示每个基因型的2个独立细胞系中的每个细胞系的4个孔的平均值。B：野生型（黑条）和TNC-null（白条）细胞沉积的胶原蛋白(n个= 4).C：TGF-β刺激后Smad-2/3（全细胞提取物）和磷酸-Smad-2/3（核部分）的蛋白质印迹。D类：与野生型相比，全细胞提取物的Western blot显示TNC-null成纤维细胞中Smad-3的表达降低。E类和F类：TGF-β刺激后核提取物中Smad-2和Smad-3的定量（4次重复的平均值）*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01; ***P（P）所有面板均<0.001。
图6。
图6。
TNC-null成纤维细胞Smad-3 mRNA和蛋白稳定性降低。A类：野生型和TNC阴性成纤维细胞中TGF-β信号成分的定量RT-PCR分析。显示了每个靶点TNC-null与野生型mRNA的log2表达比率的平均值和95%置信区间。阳性比率反映TNC-null与野生型的表达增加，而阴性比率反映表达减少。显著性阈值（*）降低至P（P）<0.005以补偿多重比较。N个=每个目标4。B：在存在和不存在泛素蛋白酶系统抑制剂MG132的情况下，未刺激野生型和TNC-null成纤维细胞中Smad-3蛋白的含量。Smad-3蛋白的β-肌动蛋白含量标准化。N个每种情况=5*P（P）< 0.05.
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