TFF2 mRNA transcript expression marks a gland progenitor cell of the gastric oxyntic mucosa

doi:10.1053/j.gastro.2010.08.003

.2010年12月；139（6）：2018-2027.e2。

doi:10.1053/j.gastro.2010.08.003。 Epub 2010年8月12日。

TFF2 mRNA转录表达标志着胃粘膜的腺体祖细胞

迈克尔·奎特¹, 弗雷德里克·马拉奇, 詹姆斯·R·戈尔登林, 蒂莫西·C·王

附属公司

PMID： 20708616
预防性维修识别码： PMC2997174型
内政部： 10.1053/j.gastro.2010.08.003

TFF2 mRNA转录表达标志着胃粘膜的腺体祖细胞

迈克尔·奎特等。胃肠病学. 2010年12月.

.2010年12月；139（6）：2018-2027.e2。

doi:10.1053/j.gastro.2010.08.003。 Epub 2010年8月12日。

作者

迈克尔·奎特¹, 弗雷德里克·马拉奇, 詹姆斯·R·戈尔登林, 蒂莫西·C·王

附属

¹美国纽约哥伦比亚大学医学中心内科消化和肝脏疾病科。

PMID： 20708616
预防性维修识别码： PMC2997174型
内政部： 10.1053/j.gastro.2010.08.003

摘要

背景和目标：胃干细胞位于胃腺峡部，产生上皮祖细胞，这些上皮祖细胞经历两极迁移和分化为凹坑和氧化谱系。虽然位于峡部下方的胃粘液颈细胞表达三叶因子家族2（TFF2）蛋白，但TFF2信使RNA转录物集中在正常胃体粘膜颈部以上的细胞中，这表明TFF2转录是胃祖细胞的标记物。

方法：我们使用BAC策略，在TFF2启动子（TFF2-BAC-Cre（ERT2））的控制下，生成了一个含有他莫昔芬诱导Cre的转基因小鼠，并分析了TFF2 mRNA转录表达（TTE）细胞的谱系衍生。

结果：TTE细胞定位于峡部，位于TFF2蛋白表达的黏液颈细胞上方，与之不同。血统追踪显示，这些细胞在20天内向腺体底部迁移，产生壁细胞、粘液颈细胞和主细胞，但不产生肠嗜铬细胞样细胞。表面粘液细胞并非来源于TTE细胞，TTE谱系的后代不能存活200天以上。TTE细胞定位于双皮质CaM激酶样-1（+）假定祖细胞附近的峡部。DMP-777诱导的急性壁细胞丢失诱导了解痉多肽表达的化生，这表明这种化生表型可能部分通过主细胞的转分化而不是黏液颈或祖细胞的扩张而产生。

结论：TFF2转录表达细胞是黏液颈、壁和产酶细胞的祖细胞，但不适用于含氧胃粘膜中的窝或肠嗜铬样细胞系。

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数字

图1
（A）将CreERT2FltNeoFrt盒插入含有TFF2基因的BAC中。（B） TFF2-Cre胃体和胃窦的RT-PCR^ERT2系统以肝脏为阴性（−）和TFF2-plasmid为阳性（+）对照的小鼠。（C）未诱导TFF2-Cre中的Cre（绿色）和TFF2（红色）IHC^ERT2系统小鼠（DAPI蓝色）。（D）三苯氧胺连续三天给药后，在胃窦腺、十二指肠Brunner腺、肺、肾近端小管和肾小球的1至4个位置观察到LacZ+细胞。（E）在C57BL/6小鼠的体和胃窦中，通过IHC（右）和通过原位杂交（左）的TFF2 RNA表达TFF2蛋白的特征。

图2
（A）用三苯氧胺治疗2-3月龄小鼠，48小时后处死。胃体胃腺峡部出现单个GFP+和LacZ+细胞（箭头所示）。（B）（左）语料库中特征性TFF2抗体染色；TFF2-核心^ERT2系统无三苯氧胺诱导的体；TFF2-Cre的LacZ染色^ERT2系统三苯氧胺脉冲（底部的方案）后，小鼠的胃体腺中LacZ+细胞数量增加。

图3
不同特征细胞标记物（TFF2-Cre）的双重染色^ERT2系统无性系：绿色；AB：红色；DAPI蓝；TFF2-Ab：绿色）。TM后20天，（A）TFF2在体部和（B）在胃窦部的代表性图片）。（C）三苯氧胺在体内5d后Ki67染色。（D）表达TFF2蛋白的黏液颈细胞不会与Ki67共同染色。（E）三苯氧胺后3d的GFP克隆位于体中TFF2蛋白表达细胞的上方。在TM后40天，（F）固有因子+（IF）和（G）H/K-ATPase+细胞对GFP-reporter进行双重染色。（H）Dclk1、（L）细胞角蛋白-19、（K）嗜铬蛋白-A（CgA）、（J）生长抑素和（I）胃泌素没有与GFP共定位。箭头表示单个GFP+克隆（绿色）、单个AB阳性克隆（红色）和双阳性克隆（黄色）。

图4
长寿壁细胞和主细胞的标记：（A）三苯氧胺诱导TFF2+后5天，但没有内源性因子+（IF）染色GFP+克隆。三苯氧胺诱导20天后，标记腺体中的克隆细胞染色为H/KATPase，而内源性因子（IF）染色较少。箭头表示单个GFP+克隆（绿色）、单个AB阳性克隆（红色）和双阳性克隆（黄色）（B）10个标记腺体中表达GFP的粘液颈（TFF2）、壁（H/K-ATP酶）和主细胞（IF）的定量评估（SEM平均值）。

图5
TTE祖细胞的长期标记：连续三次服用三苯氧胺后，在TFF2-Cre中分析GFP的表达^ERT2系统/Rosa26R-GFP在第5、10、50、80100120和160天（底部的方案），以跟踪表达TFF2的细胞后代的迁移。

图6
DMP-777对胃氧化粘膜TFF2谱系的影响：TFF2-Cre体中的TFF2染色^ERT2系统/Rosa26R-GFP无DMP-777治疗和有DMP-777d治疗。TFF2-Cre中TFF2染色的代表性图片（N=3）^ERT2系统/在DMP-777给药前一天和DMP-777给药后第7天用他莫昔芬诱导Rosa26R-GFP小鼠。两组均于第10天处死。

图7
提出的氧化谱系模型：共同祖细胞（TTE）产生壁细胞、黏液颈细胞和主细胞，但不产生窝细胞谱系。干细胞，无论是活跃的还是静止的，都会产生窝谱系祖细胞和TTE氧化腺祖细胞。

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