The PD-1 pathway in tolerance and autoimmunity

doi:10.1111/j.1600-065X.2010.00923.x

审查

.2010年7月：236:219-42。

doi:10.1111/j.1600-065X.2010.00923.x。

PD-1通路在耐受和自身免疫中的作用

路易斯·M·弗朗西斯科¹, 彼得·萨奇, 阿琳·H·夏普

附属公司

PMID： 20636820
预防性维修识别码： PMC2919275型
内政部： 10.1111/j.1600-065X.2010.00923.x

审查

PD-1通路在耐受和自身免疫中的作用

洛伊斯·弗朗西斯科等。免疫学评论. 2010年7月.

.2010年7月：236:219-42。

doi:10.1111/j.1600-065X.2010.00923.x。

作者

路易斯·M·弗朗西斯科¹, 彼得·萨奇, 阿琳·H·夏普

附属

¹美国马萨诸塞州波士顿市伯翰女子医院哈佛医学院病理科，邮编02115。

PMID： 20636820
预防性维修识别码： PMC2919275型
内政部： 10.1111/j.1600-065X.2010.00923.x

摘要

调节性T细胞（Tregs）和PD-1:PD-ligand（PD-L）通路都是终止免疫反应的关键。消除这两者都可能导致耐受性的破坏和自身免疫的发展。PD-1:PD-L途径可以在许多方面阻挠自我激活的T细胞并保护自身免疫。在这篇综述中，我们重点介绍了PD-1及其配体如何通过同时利用两种外周耐受机制来防御潜在致病性自我激活效应T细胞：（i）促进Treg的发育和功能；（ii）直接抑制逃逸到外围的潜在致病性自我激活T细胞。PD-1通路诱导的Treg细胞也可能有助于维持免疫稳态，使T细胞激活阈值保持在足够高的水平，以防止自身免疫。PD-L1在非造血细胞和造血细胞上的表达使PD-L1具有促进Treg发育和增强自身免疫攻击目标淋巴器官和组织中Treg功能的能力。在转化生长因子β存在的部位（例如免疫特权或炎症部位），PD-L1可能促进Tregs的从头生成。在考虑免疫失控的后果时，操纵Treg的发育和维持Treg功能在治疗上是有利的。因此，本综述还讨论了PD-1途径如何调节一些自身免疫性疾病以及PD-1:PD-L调节的治疗潜力。

PubMed免责声明

数字

**图1。PD-1及其配体的相对表达**
（A）比较初始或激活状态下免疫和非免疫细胞上PD-1、PD-L1和PD-L2的表达。（B）调节PD-1、PD-L1和PD-L2表达的因子。本文详细讨论了特定细胞类型的表达调控。人和小鼠PD-1、PD-L1和PD-L2的表达存在一些差异。图中总结了小鼠的表达。人类PD-L1的表达与小鼠PD-L1不同，因为人类PD-Ll主要是一种诱导分子。

**图2。PD-1信号**
TCR与PD-1的连接导致ITIM的酪氨酸磷酸化（P）和PD-1的ITSM。SHP-1或SHP-2结合ITSM导致近端信号分子去磷酸化和PTEN表达增加。这有效地减弱了PI3K和Akt途径的激活。PD-1信号传导可能导致T细胞增殖、存活、蛋白质合成和IL-2产生减少。（红色箭头和文本表示PD-1-介导信号的后果）

**图3。PD-L1介导的原始T细胞向调节性T细胞的转化**
在TGF-β的存在下，TCR刺激后PD-1上调介导T细胞与APC（或由涂有抗CD3、抗CD28、PD-L1-Ig和对照Ig的环氧珠组成的人工APC）之间的PD-1:PD-L1相互作用。当胎圈上存在PD-L1时，iTreg转换增强了约两倍（左）。类似地，与PD-L1相比，使用WT APC时观察到转换的双重增强^−/−APCS（右）。改编自Francisco等2009年《实验医学杂志》。

**图4。PD-1结扎后原始T细胞的不同命运**
（A）在幼稚T细胞参与TCR后，PD-1和PD-L1上调。（B） PD-L1通路抑制原始T细胞中下游的PI3K/AKT通路，导致原始T细胞功能失活，并抑制效应T细胞分化和功能。（C）在存在TGF-β的情况下，PD-1途径减弱PI3K/AKT途径，优先偏向于iTreg的发育和存活。

**图5。PD-1通路在Tregs上的功能**
（i）表达PD-L1的DC可诱导原始T细胞转化为Foxp3⁺iTregs。在与含有PD-L的DC相互作用时，Tregs可能会将DC调节为耐受性。（ii）表达PD-L1的Tregs可能维持其他Tregs中Foxp3 Treg的表达和效应器功能。（iii）Tregs还可以直接抑制自身反应性T效应物（限制IL-2的产生，防止细胞周期进展，对稳定的DC:Teff相互作用产生负面影响等）或（iv）促进T效应物向iTregs的反向转化。

**图6。PD-1:PD-L通路可以在自身免疫疾病进展的多个阶段调节效应器和调节性T细胞之间的动力学**
该图说明了淋巴器官和外周组织中这些相互作用的后果。（A）表达PD-L1的DC刺激原始T细胞上PD-1的表达。PD-L1:PD-1相互作用限制T效应细胞的扩增和存活。（B）在TGF-β的存在下，表达PD-L1的DC可以促进iTregs的发育。（C） Tregs可以通过抑制DC和效应T细胞功能来抑制免疫反应的大小。（D）活化的T效应细胞迁移到炎症部位，在炎症部位，与（i）表达PD-1-的Tregs或（ii）表达PD-L1的靶细胞相互作用可以（a）直接抑制T效应反应或（b）促进T效应细胞向靶器官内iTregs的“反转换”。表达PD-L1的其他细胞类型，如血管内皮细胞和基质细胞也可能影响T效应细胞，但为了简单起见，本图中未进行描述。

**图7。PD-1介导的T细胞耐受机制**
TCR刺激后PD-1的PD-L1连接导致两种可能的T细胞命运：减少的T效应反应和增加的iTreg发育，从而使平衡转向免疫耐受。

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