Glutamine addiction: a new therapeutic target in cancer

doi:10.1016/j.tibs.2010.05.003

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.2010年8月；35(8):427-33.

doi:10.1016/j.tibs.2010.05.003。

谷氨酰胺成瘾：癌症新的治疗靶点

大卫·R·怀斯¹, 克雷格·B·汤普森

附属公司

PMID： 20570523
预防性维修识别码：项目经理2917518
内政部： 2016年10月10日至2010年5月003日

审查

谷氨酰胺成瘾：癌症新的治疗靶点

大卫·R·怀斯等。生物化学科学趋势. 2010年8月.

.2010年8月；35(8):427-33.

doi:10.1016/j.tibs.2010.05.003。

作者

大卫·R·怀斯¹, 克雷格·B·汤普森

附属

¹宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心癌症生物学系，美国宾夕法尼亚州费城居里大道421号BRB II/III 450室，邮编：19104-6160。

PMID： 20570523
预防性维修识别码：项目经理2917518
内政部： 10.1016/j.tibs.2010.05.003

摘要

大多数癌症的持续生长和生存依赖于高速率的有氧糖酵解。自相矛盾的是，尽管谷氨酰胺是一种可以由葡萄糖合成的非必需氨基酸，但一些癌细胞株也表现出对谷氨酰胺的依赖性。谷氨酰胺依赖细胞对谷氨酰胺的高摄取率似乎不仅仅是由于其在核苷酸和氨基酸生物合成中作为氮供体的作用。相反，谷氨酰胺在必需氨基酸的摄取和维持TOR（雷帕霉素靶点）激酶的激活中发挥着必要的作用。此外，在许多癌细胞中，谷氨酰胺是线粒体的主要底物，是维持线粒体膜电位和完整性以及支持氧化还原控制和大分子合成所需NADPH生成的必需物质。

PubMed免责声明

数字

**图1。葡萄糖和谷氨酰胺可以为合成非必需氨基酸提供碳和氮**
高通量葡萄糖和谷氨酰胺（gln）吸收为生长细胞提供大量碳和氮，用于非必需氨基酸的生物合成。含有碳但不含氮的化合物以红色显示，而含有碳和氮的化合物则以蓝色显示。糖酵解（3-磷酸甘油酯、2-磷酸甘油酯和丙酮酸）和谷氨酸水解（草酰乙酸、谷氨酸γ-半醛）产生的碳前体是氨基酸生物合成的碳底物。谷氨酰胺衍生谷氨酸（glu）将其胺基贡献给这些碳底物，以产生非必需氨基酸（丝氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、鸟氨酸）和α-酮戊二酸（αkg）。丙氨酸（ala）作为胺供体，在线粒体中产生丝氨酸和丙酮酸（pyr），用于合成甘氨酸。谷氨酰胺为脯氨酸、鸟氨酸和精氨酸的合成提供碳和氮。谷氨酰胺也可以在天门冬氨酸合成天门冬酰胺的过程中作为直接的氮供体。

**图2。谷氨酰胺代谢的药理学指标**
Myc通过上调谷氨酰胺受体ASCT2，使癌细胞最大限度地从细胞外间隙摄取谷氨酰胺。谷氨酰胺的摄取既可以通过L-天冬酰胺酶和苯基丁酸从细胞外空间消耗谷氨酰胺来抑制，也可以通过L-γ-谷氨酰对硝基苯胺（GPNA）抑制ASCT2依赖性摄取来抑制。一旦谷氨酰胺进入细胞，它可以通过谷氨酰胺水解代谢，以提供NADPH或输出以促进TOR激酶激活。Myc可通过上调谷氨酰胺酶（GLS）将谷氨酰胺转化为谷氨酸，谷氨酰胺酶的活性可通过6-重氮-5-氧代-L-去甲亮氨酸（L-DON）和氮芥碱处理而受到抑制。谷氨酸转氨为α-酮戊二酸可被氨基氧乙酸（AOA）抑制。α-酮戊二酸的线粒体代谢导致柠檬酸盐的产生，其分解为草酰乙酸（OAA），草酰乙酸还原为苹果酸，苹果酸通过苹果酸酶（ME）氧化为丙酮酸，生成丙酮酸和NADPH。谷氨酰胺通过连续步骤进入草酰乙酸的高代谢率确立了谷氨酰胺是主要的补体底物。这种新陈代谢需要NAD的再生⁺通过电子传递链，双胍类、二甲双胍类和二甲双胍类药物可以抑制这一过程。谷氨酰胺用作氨基酸交换器LAT1的底物可以通过2-氨基双环-（2,2,1）庚烷羧酸（BCH）处理来抑制，TOR活性可以通过雷帕霉素处理来抑制。

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