Fibrinogen and beta-amyloid association alters thrombosis and fibrinolysis: a possible contributing factor to Alzheimer's disease

doi:10.1016/j.neuron.2010.05.014

比较研究

.2010年6月10日；66(5):695-709.

doi:10.1016/j.neuron.2010.05.014。

纤维蛋白原和β-淀粉样蛋白相关性改变血栓形成和纤溶：阿尔茨海默病的一个可能因素

马尔塔·科尔特斯·坎特利¹, 贾斯汀·保罗, 艾琳·H·诺里斯, 罗伯特·布朗斯坦, Hyung Jin Ahn先生, 达里娅·扎莫洛奇科夫, 希瓦普拉萨德·布瓦南德兰, 凯瑟琳·芬兹, 西德尼·斯特里克兰

附属公司

PMID： 20547128
预防性维修识别码：项目经理2895773
内政部： 10.1016/j.neuron.2010.05.014

比较研究

纤维蛋白原和β-淀粉样蛋白相关性改变血栓形成和纤溶：阿尔茨海默病的一个可能因素

马尔塔·科尔特斯·坎特利等。神经元. 2010.

.2010年6月10日；66(5):695-709.

doi:10.1016/j.neuron.2010.05.014。

作者

附属

¹美国纽约州洛克菲勒大学神经生物学与遗传学实验室，邮编：10065。

PMID： 20547128
预防性维修识别码：项目经理2895773
内政部： 10.1016/j.neuron.2010.05.014

摘要

阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，血管病理在其中起着重要作用。由于β-淀粉样肽（Abeta）是该疾病的关键因素，我们检测了它与AD中纤维蛋白凝块形成的关系。体外和体内实验表明，在Abeta存在下形成的纤维蛋白凝集物结构异常，并且耐降解。在小鼠和人类AD样本中淀粉样蛋白阳性的血管中观察到纤维蛋白（原），并且在AD小鼠中，血块形成和溶解的活体脑成像显示异常血栓形成和纤溶。此外，纤维蛋白原的缺乏减轻了AD小鼠的脑淀粉样血管病病理学和认知功能障碍。这些实验表明，阿贝塔对AD的一个重要贡献是通过其对纤维蛋白凝块的影响，这意味着纤维蛋白（原）是该病的潜在关键因素。

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数字

**图1。AD小鼠大脑不能有效清除纤维蛋白（原）**
用荧光标记的纤维蛋白原（FBG-488）立体定向注射TgCRND8及其非转基因同窝仔（WT）。注射后一天，6个月大的WT（A）和TgCRND8（B）小鼠注射部位FBG-488（绿色）的典型共焦瓷砖扫描图像。细胞核用DAPI（蓝色）复染。比例尺，200μm。对9周龄和6个月龄注射小鼠（C）的FBG-488区域进行量化显示淀粉样蛋白负荷和病理程度影响纤维蛋白（原）清除率。另一组6个月大的小鼠（D）也注射并定量了控制分子四甲基罗丹明-BSA（BSA-Rhod）。数值代表3-4只小鼠/组的平均值±SEM*p＜0.05；TgCRND8号机组与重量。

**图2。Aβ改变纤维蛋白凝块浊度的发展并减缓降解**
（A）联合纤维蛋白形成/降解分析。在tPA和纤溶酶原以及10μM Aβ42或载体（对照）存在的情况下，用凝血酶启动纯化纤维蛋白原的凝血（n=4/组）。（B）（A）中纯纤维蛋白凝块从开始溶解到完全溶解的总形成/降解时间**p<0.01。（C）通过在时间0时向纤维蛋白原中添加人凝血酶，研究Aβ42对血栓形成的影响的剂量反应。控制（车辆）；Aβ42 100 nM；Aβ42 500 nM；Aβ42 5μM。（D）添加其他β-折叠片淀粉样蛋白（降钙素和胰淀素；5μM）不会影响凝块的浊度，如Aβ42（5μM）。如实验程序所述，（D）中获得的较低总浊度是由于在每条曲线中添加了二甲基亚砜。C&D中的曲线代表了4个实验。

**图3。Aβ改变凝块结构**
使用血小板缺乏的人血浆和凝血酶，在荧光结合纤维蛋白原存在的情况下，低倍放大对照纤维蛋白凝块（a）或aβ42影响的凝块（B）的共焦图像（倒置灰度）。A和B中的比例尺，36.5μm。（C）荧光纤维蛋白在aβ42存在下与聚集物形成网络。（D）刚果红荧光与（C）相同。C&D中的比例尺，36.5μm。添加凝血酶后15（E）和90（F）分钟，纤维蛋白凝块的共焦图像显示聚集物。E&F中的比例尺，8.75μm。从纯纤维蛋白原和凝血酶形成的对照纤维蛋白凝块（G）或在Aβ42（H）存在下获得的SEM图像。G&H中的比例尺，1.25μm。插图，1μm×1μm。（一）红色和绿色分别表示添加tPA前和添加tPA后5分钟，aβ42存在时血浆形成的血栓边缘。比例尺，36.5μm。（J）通过5分钟延时共聚焦采集（n=4）测定溶栓前退缩率（μm/min）***p<0.001。纤维蛋白溶解后残留的聚集体含有纤维蛋白（原）（K）和Aβ42（L）。

**图4。TgCRND8小鼠和人类AD患者CAA阳性血管中的纤维蛋白（原）沉积**
6个月大的灌流TgCRND8小鼠在CAA部位的皮层（A-C）和海马（D-F）有纤维蛋白（原）沉积，用刚果红荧光检测。对5名对照组和9名阿尔茨海默病患者的人类死后切片进行纤维蛋白（原）免疫组化。含有纤维蛋白（原）的>20μm的实质血管数量被量化（G），被诊断为AD的患者的纤维蛋白阳性血管数量几乎是对照组的两倍**p<0.01。代表性20倍图像显示对照组（H）和AD患者（I）中纤维蛋白（原）阳性血管（箭头）。高倍镜显示，AD患者的纤维蛋白（原）与CAA共定位（绿色，通过硫黄蛋白S染色；J-L），排列在血管壁内部（M-O），并填充管腔（P-R），此外沉积在CAA阳性血管（S-U）的中膜中。比例尺，20μm。

**图5。纤维蛋白原水平降低降低AD小鼠的CAA**
在TgCRND8小鼠和Tg6799（C）AD小鼠中，纤维蛋白原水平在药理学上（A）或遗传学上（B）降低。分析治疗后淀粉样变在大脑中的分布。纤维蛋白原水平的降低导致两种转基因AD小鼠的CAA总量显著下降。用硫黄素S染色法测定4-7只/组小鼠2-4个切片的CAA。条形代表平均值±SEM。*p<0.05。

**图6。TgCRND8小鼠血栓形成的改变**
在6个月大的TgCRND8和WT窝友中打开颅骨窗，并且体内进行成像和血栓形成。添加2.5%（B）、10%（C）和20%（D）FeCl前后凝块形成时间序列的代表性图像_三荧光标记血流（灰色）被代表血栓形成的黑色区域所阻断。（E） FeCl后闭塞血管的数量_三随着时间的推移，在TgCRND8小鼠和WT同窝小鼠中记录递增剂量的治疗。TgCRND8小鼠表现出更早的闭塞，且FeCl剂量较低_三使用双光子激光扫描荧光显微镜的近红外激光也诱导了凝块的形成。TgCRND8小鼠激光损伤前（F-H）和后（I，J）相同区域的最大投影（Z叠加）的代表性图像。注射Methoxy-X04标记Aβ沉积并识别CAA阳性血管（G，伪红色）。白色方框显示了激光聚焦形成凝块的感兴趣区域（J中的箭头）。比例尺，40μm。（K）量化损伤后血管闭塞的百分比。与WT血管相比，TgCRND8血管的闭塞程度显著增加。注意，在与TgCRND8小鼠相同的条件下，WT小鼠中的一些血管没有闭塞。（五十）根据Methoxy-X04染色，将（K）中定量的相同血管分为CAA阳性和CAA阴性*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001；TgCRND8号机组与WT小鼠。

**图7。TgCRND8小鼠的延迟性纤维蛋白溶解**
（A）局部施用10%FeCl后形成的凝块_三在TgCRND8和WT小鼠中用tPA治疗，并随时间跟踪和测定血栓大小。对WT（B）和TgCRND8小鼠（C）中预先形成的血栓进行tPA治疗后，血栓溶解时间序列的代表性图像。血流被代表血栓形成的黑色区域阻断（箭头）。比例尺，50μm*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001；TgCRND8号机组与WT小鼠。

**图8。小鼠纤维蛋白原水平的调节影响认知能力**
（A）将TgCRND8小鼠植入注入注入安克洛或生理盐水的泵中4周，并在Morris水迷宫中进行测试。纤维蛋白原水平降低的TgCRND8小鼠在靶象限的停留时间明显多于TgCRND8对照组，表明纤维蛋白原的药物降低可提高空间记忆保持能力。（B） TgCRND8小鼠纤维蛋白原杂合子-*光纤光栅*+/-)他们的室友在Y迷宫中接受了测试。TgCRND8号机组-*光纤光栅*+/-小鼠比TgCRND8对照小鼠花费更多的时间探索新的手臂，这表明纤维蛋白原的基因减少改善了工作记忆。（C）相反，缺乏纤溶酶原的小鼠（磅-/-)与Morris水迷宫中的WT小鼠相比，易发生严重血栓形成，不同器官中存在纤维蛋白原沉积，表现出记忆障碍。条形代表平均值±SEM。*p<0.05，**p<0.01。

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中的注释

神经肿瘤学：室管膜瘤的分子分期系统。
木材H。伍德H。 Nat Rev Neurol公司。2010年8月；6(8):414. doi:10.1038/nrneul.2010.115。 Nat Rev Neurol公司。2010 PMID：20718102 没有可用的摘要。

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1. Akassoglou K、Adams RA、Bauer J、Mercado P、Tseveleki V、Lassmann H、Probert L、Strickland S.在多发性硬化的肿瘤坏死因子转基因小鼠模型中，纤维蛋白耗竭可减少炎症并延缓脱髓鞘的发生。美国国家科学院院刊2004；101:6698–6703.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Akassoglou K，Yu WM，Akpinar P，Strickland S.纤维蛋白通过调节雪旺细胞分化抑制外周神经髓鞘再形成。神经元。2002;33:861–875.-公共医学
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