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.2010年5月28日；17(5):421-33.
doi:10.1016/j.chembiol.2010.04.012。

DNA拓扑异构酶及其抗癌和抗菌药物中毒

伊威斯·波米尔 1, 伊丽莎白·利奥, 张洪亮, 克里斯托夫·马尔坎德
附属机构
审查

DNA拓扑异构酶及其抗癌和抗菌药物中毒

伊威斯·波米尔等人。 化学生物. .

摘要

DNA拓扑异构酶是重要的抗癌和抗菌药物的靶点。临床开发中的喜树碱和新型非喜树碱（茚类喹啉类和ARC-111）以真核生物IB型拓扑异构酶（Top1）为靶点，而人类IIA型拓扑异构酶（Top2alpha和Top2beta）是广泛使用的抗癌药依托泊苷、蒽环类（阿霉素、柔红霉素）和米托蒽醌的靶点。细菌II型拓扑异构酶（gyrase和Topo IV）是喹诺酮类和氨基香豆素类抗生素的靶标。本文综述了拓扑异构酶及其抑制剂的分子和生化特性。我们还讨论了拓扑异构酶毒物通过界面抑制和捕获拓扑异异构酶裂解复合物的共同作用机制。

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数字

图1。
图1.DNA拓扑异构酶概述
（A） 人类DNA拓扑异构酶的分类。kDa：根据多肽组成计算的分子量。（x2）：二聚体。IB型酶是唯一能与3′-磷酸酪氨酸（3′-P-Y）中间体形成裂解复合物（cc）的酶。ΔLk：每个催化循环产生的连接数变化。当I型酶分别裂解一条和两条DNA链时，Lk以一步一步的方式改变，II型酶以两步一步地改变。IA型酶是唯一一种只松弛负超螺旋而非正超螺旋（ΔLk=+1）的酶。（B） 的分类大肠杆菌DNA拓扑异构酶。（C） IB型酶的非共价结合。（D） Top1cc中3′-磷酸酪氨酸共价键的结构。箭头表示可逆（重离子）反应，这在正常条件下更受欢迎。（E） 喜树碱（CPT）和Top1抑制剂捕获裂解复合物（见图3）。（F） IIA型酶同二聚体（A）的非共价结合2B类2和C2E类2分别在gyrase和Topo IV的情况下）。（G） Top2cc中5′-磷酸酪氨酸共价键的结构。箭头表示可逆（再结合）反应，这在正常条件下是有利的。请注意，所有IIA型酶的特征是，四个碱基对错开，5′-悬垂在相反的链上。（H） 用足叶乙甙、阿霉素或喹诺酮类药物捕获裂解复合物（见图3）。注意，一些Top2毒物通过增加裂解（椭圆菌素、氮杂毒素、喹诺酮类和异黄酮）来增加Top2cc的稳态水平。
图2。
图2：IB型拓扑异构酶概述和缺口闭合活性的松弛作用
（A） 两种人类IB型酶的示意图。Top1mt的N末端片段短得多，主要由线粒体靶向序列（MTS）组成，缺乏Top1（核）的核定位序列（NLS）。催化同源残基以其位置表示。（B） 痘病毒（天花和痘苗）Top1B的示意图以及与最近发现的细菌Top1B的比较(气生假单胞菌). （C） Top1通过控制旋转介导DNA松弛。与IA或II型酶相比，该反应不需要能量辅因子或二价金属。Top1倾向于通过酯交换结合DNA交叉（超螺旋）和缺口DNA（见图1D）。然后，酶允许DNA通过受控旋转旋转（Koster等人，2005年；Stivers等人，1997年）。在DNA通过碱基配对和缺口堆叠重新排列后，DNA 5′-羟基末端（下部面板中的OH）通过反向酯交换去除酪氨酸连接（见图1D）。
图3。
图3顶级抑制剂
（A） 喜树碱及其临床衍生物。喜树碱α-羟基内酯E环的易行可逆开口如上图所示。拓扑替康和伊立替康是FDA批准的两种喜树碱。伊立替康是一种前药；其活性代谢物为SN-38。Belotecan在韩国获得批准。（B） 合成E-环修饰喜树碱衍生物。虽然二氟莫替康（同喜树碱）仍然可以不可逆地转化为羧酸盐，但α-酮衍生物S39625在化学上是稳定的，同时仍然是一种有效的Top1抑制剂。（C） 非喜树碱类。茚异喹啉类药物和一种二苯并萘哌啶酮正在开始临床试验。
图4。
图4.抗癌和抗菌药物靶向的IIA型拓扑异构酶的结构概述
（A） 人类Top2酶Top2α和β的示意图。注意到它们的ATP酶和切割/再结合结构域的高度相似性，而它们的N-和C-末端区域的差异更大。保留的催化残基分别包括Top2α和β中的催化酪氨酸Y805和Y821。（B） 细菌Top2酶回转酶和Topo IV的示意图。回转酶是由两个基因编码的异源四聚体：GyrA和GyrB（a2B类2; 见图1B）。Topo IV也是由两个基因编码的异四聚体：ParC和ParE（C2E类2; 见图1B）。保留的催化残基分别包括催化酪氨酸Y122和Y120 ingyrase以及Topo IV。（C） 通过TOPRIM基序保护IIA型酶与DNA的相互作用（左对齐）。右图表示TOPRIM基序和DNA之间的双金属结合模型（修改自Deweese等人，2008）。
图5。
图5 IIA型拓扑异构酶的催化循环和反应
（A） 人体Top2酶催化循环示意图（详见正文）。注意，阿霉素可以在两个不同的步骤阻断催化循环。在低浓度（<1μM）下，阿霉素通过阻断DNA重新结合（在步骤4和步骤5之间）起到与足叶乙甙（VP-16）类似的作用。在较高浓度（>10μM）下，阿霉素通过干扰Top2与DNA的结合而起到与阿柔比星类似的作用（在步骤1之前）。ICRF-187阻断ATP水解并抑制ATP酶域的重新开放（步骤5和6之间），从而将拓扑复合体与DNA困在酶内。（B） IIA型拓扑异构酶催化的反应。注意，Top1只能催化超螺旋弛豫。此外，在细菌中，Topo IV优先充当解链酶，而回转酶优先去除正超螺旋并选择性生成负超螺旋。
图6。
图6 IIA型拓扑异构酶抑制剂
（A） 真核生物Top2酶抑制剂。除ICRF-187外，所有药物都能捕获Top2裂解复合物并产生DNA断裂（见图1F-1H）。ICRF-187是一种催化抑制剂。（B） 喹诺酮类回旋酶和Topo IV抑制剂。所有药物都能捕获裂解复合物。请注意，喹诺酮类CP-115953同时捕获真核和原核酶，这与本面板中显示的其他喹诺酮体的情况不同。还应注意，TAS-103是Top1和Top2的双重抑制剂（Wilson Byl等人，1999年）。（C） 回转酶催化抑制剂。
图7。
图7拓扑异构酶抑制剂的界面抑制
（A） 在Top1切割复合物侧翼的碱基对之间的DNA断裂中插入喜树碱（位置−1和+1；见图1C–1E）。催化酪氨酸（金中的Y743）对DNA亲核攻击进行催化的碱性残基以蓝色显示（见图2A）。与喜树碱E环进行氢键相互作用的Top1氨基酸残基未显示（参见Marchand等人，2006年的图4）。（B） Top1 DNA切割复合物概述。Top1为蓝色，DNA为绿色，喜树碱为紫色（Ioanoviciu等人，2005；Marchand等人，2006）（蛋白质数据库ID代码1T8I）。（C） 左旋氧氟沙星插入Topo IV裂解复合物两侧碱基对之间的DNA断裂中（-1和+1；见图1）。协调镁的酸性残留物2+（见图4B和4C）显示为红色，催化酪氨酸（Y118）显示为金色。（D） Topo IV-DNA裂解复合体概述。Topo IV为红色，DNA为绿色，两个裂解位点的左氧氟沙星分子为紫色（Laponogov等人，2009）（蛋白质数据库ID代码3K9F）。
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