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.2010年8月；120(2):223-36.
doi:10.1007/s00401-010-0704-z。 Epub 2010年6月8日。

中枢神经系统固有免疫诱导的炎症导致原发性星形胶质细胞功能障碍，继而脱髓鞘

拉基·夏尔马 1, 玛丽·特蕾丝·费舍尔, 简·鲍尔, 保罗·A·费尔茨, 肯尼思·史密斯, Tatsuro Misu公司, 藤原和夫, 莫妮卡·布拉德尔, 汉斯·拉斯曼
附属公司

中枢神经系统固有免疫诱导的炎症导致原发性星形胶质细胞功能障碍，继而脱髓鞘

拉基·夏尔马等。 神经病理学学报. 2010年8月.

摘要

星形胶质细胞的原发性丢失和功能障碍可能会引发脱髓鞘，如视神经脊髓炎，一种中枢神经系统的炎症性疾病。在大多数受这种疾病影响的患者中，星形胶质细胞的损伤是由针对星形胶质细胞上的水通道水通道4（AQP-4）的自身抗体的作用引起的。我们在此表明，在缺乏自身抗体介导机制的情况下，星形胶质细胞的损伤和随后的脱髓鞘也可能发生。将脂多糖注射到白质后，小胶质细胞的初始激活会导致星形胶质细胞的功能紊乱，主要表现为胶质界限处星形胶质细胞足突的收缩以及AQP-4和连接蛋白的丢失，参与星形胶质细胞和少突胶质细胞之间缝隙连接的形成。该模型中的脱髓鞘和少突胶质细胞变性遵循星形胶质细胞病理学。在多发性硬化症的一部分活动性病变中也观察到类似的结构异常。我们的研究表明，星形胶质细胞损伤可能是脑炎症损伤形成级联反应的重要早期步骤。

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数字

图1
图1
自体免疫性脑脊髓炎不同实验模型中的星形胶质细胞病理学和脱髓鞘：在病变的连续切片上对不同标记物进行免疫细胞化学。T细胞介导的EAE与含水通道蛋白4抗体的人免疫球蛋白联合转移。抗体转移后24小时，没有脱髓鞘（Luxol快速蓝染色一)，水通道蛋白损失4(b条)、GFAP(c（c）)和α-失调聚糖(d日)在病灶中。抗体转移后72小时，水通道蛋白4的损失(如果)和GFAP(克)与局灶性脱髓鞘有关（卢克索固蓝染色e（电子）)补体C9neo抗原的沉积(小时). T细胞介导的EAE与对照免疫球蛋白的联合转移。无脱髓鞘（Luxol固蓝染色我)，水通道蛋白4无损失(j个)GFAP公司(k个)或α-dystroglycan(我). 抗体转移24小时后，T细胞介导EAE与含水通道蛋白4抗体的人免疫球蛋白共转移。米连接蛋白43免疫反应性在水通道蛋白4丢失的区域丢失（见图1b）。n个IV型胶原蛋白染色显示炎症血管中基底膜出现一些分裂。T细胞介导的EAE与对照免疫球蛋白联合转移；未见连接蛋白43缺失(o个); IV型胶原染色显示炎症血管的基底膜发生了一些分裂(第页). T细胞介导的EAE与抗MOG抗体的联合转移。血管周围脱髓鞘（勒克索固蓝染色问)，但水通道蛋白4表达无变化(第页)无GFAP损失(秒). 然而，与邻近的正常白质相比，病变内连接蛋白43的免疫反应性显著降低(t吨). 这个插入显示与胶质细胞表面相关的点状连接蛋白43反应性(正确的)在病变处消失(左边).酒吧100微米
图2
图2
脂多糖诱导脊髓损伤的星形胶质细胞病理学和脱髓鞘：一–d日在脊髓白质内注射生理盐水的动物中，未见星形胶质细胞病理改变和脱髓鞘。注射LPS后3天，没有脱髓鞘（Luxol固蓝染色e（电子）); 水通道蛋白4染色减少(（f）)，但星形胶质细胞仍然保存着(克). 相反，血管神经胶质界区的α-dystroglycan反应性严重丧失(小时). 注射LPS后第12天，可以看到局部脱髓鞘斑块（Luxol固蓝染色(我)与水通道蛋白4完全丧失有关(j个)和α-dystroglycan反应(我)星形胶质细胞及其过程的显著减少(k个). 在LPS病变中，连接蛋白30免疫反应随着时间的推移逐渐消失(n个–第页)与盐水注射动物的比较(米).问–t吨连接蛋白43的免疫反应性与连接蛋白30的免疫反应性相似。u个–xLPS病变显示，随着时间的推移，脊髓细胞外间隙中的IV型胶原沉积量增加。酒吧100微米
图3
图3
共焦激光显微镜观察GFAP和其他标记物的免疫细胞化学双重染色。第一列正常白质，第二列注射LPS后第3天，第三列注射LPS后12天，病灶边缘，第四列注射LPS后12天，病变中心。与对照组白质相比，注射LPS后星形胶质细胞及其过程随着时间的推移逐渐消失。与图2所示的结果相反，共焦显微镜在注射LPS后的第3天显示出更明显的变化，这是因为光学截面厚度非常薄，并且该技术的分辨率更高。请注意，在w个和x大多数剩余的星形胶质细胞胞浆内显示胶原4免疫反应性(黄色)表明该抗原在星形胶质细胞内合成。一–e（电子）,克–j个,n个–第页,u个–x 酒吧25微米。（f）,k个,我,米,问–t吨 酒吧10微米
图4
图4
与活化的小胶质细胞共同培养对体外星形胶质细胞形态和水通道蛋白4表达的影响。一–小时GFAP免疫反应显示的形态学变化(绿色). 在没有LPS的情况下在没有小胶质细胞的情况下孵育的星形胶质细胞培养物(一放大倍数更高e（电子）)以及在100ng/ml LPS存在下(b条放大倍数更高（f）)包含原生质和星状星形胶质细胞。与小胶质细胞孵育后，具有大细胞突起的星形胶质细胞数量减少，星形胶质细胞开始聚集(c（c）放大倍数更高克). 在存在100 ng/ml LPS的情况下，星形胶质细胞与小胶质细胞孵育时，这一过程更为明显(d日放大倍数更高小时).我–t吨水通道蛋白4表达的变化。星形胶质细胞用GFAP双重染色(绿色 我–我，覆盖问–t吨)和AQP-4(红色 米–第页，覆盖问–t吨). 在没有小胶质细胞的情况下培养的星形胶质细胞(我,米,问)或存在100 ng/ml LPS(j个,n个,第页)，显示AQP-4的均匀点状染色模式，在膜皱褶和细胞过程中更为突出。在小胶质细胞存在下培养的星形胶质细胞(k个,o个,秒)细胞表面也有点状AQP-4免疫反应。然而，除此之外，大量星形胶质细胞也显示囊泡状AQP-4聚集体。在含有100 ng/ml LPS的情况下，与小胶质细胞一起培养的星形胶质细胞中也可以看到这种情况(我,第页,t吨). 所示数据代表了两个独立执行的实验。酒吧100微米
图5
图5
多发性硬化病变中的星形胶质细胞病理学：一–克Ⅲ型脱髓鞘后急性多发性硬化的暴发性活动性病变[21]。髓鞘染色显示初始病变（I）为髓鞘苍白，晚期病变为完全脱髓鞘（DM）一). 在最初损伤的区域，细胞质中已经有巨噬细胞含有髓磷脂降解产物(b条). 在病变内部，GFAP大量表达，但血管周围的神经胶质界限被破坏(c（c）). 水通道蛋白4染色显示免疫反应性斑片状丧失，大量高度反应的原生质星形胶质细胞表面具有强烈的水通道蛋白4免疫反应性(d日 插入). α-Dystroglycan免疫反应仅存在于某些血管的胶质界限上，且表达强度不均匀且较弱(e（电子）). 反应性星形胶质细胞的细胞质中可见IV型胶原免疫反应，这些细胞失去了形成胶质界限的突起(（f）,克). 此外，反应性星形胶质细胞表面有大量IV型胶原沉淀(克).小时–n个II型脱髓鞘后慢性扩张病变中的星形胶质细胞[24]。具有早期髓鞘降解产物的巨噬细胞宽边缘的活动性病变边缘(小时,我). 在这些病变中，可见深部星形胶质细胞胶质增生，胶质细胞界限仍保留在GFAP染色的病变中(j个). 水通道蛋白4在巨噬细胞之间的星形胶质细胞上密集表达，含有髓磷脂碎片(k个). 正常白质中α-Dystroglycan的表达(我)在病变内部(米)显示了胶质细胞界限的类似表达模式。IV型胶原染色显示病变内血管基底膜深度分裂，但星形胶质细胞无免疫反应，实质内无胶原沉积(n个).酒吧100微米；（f） 酒吧50微米
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