Chikungunya virus arthritis in adult wild-type mice

doi:10.1128/JVI.02603-09

.2010年8月；84(16):8021-32.

doi:10.1128/JVI.02603-09。 Epub 2010年6月2日。

成年野生型小鼠的基孔肯雅病毒关节炎

乔依·佳娜¹, 伊塔鲁·安拉库, Thuy T Le公司, 蒂鲍特·拉彻, Lee少校, 皮埃尔·罗克斯, 韦恩·施罗德, 斯蒂芬·希格斯, 安德烈亚斯·苏尔比耶

附属公司

PMID： 20519386
预防性维修识别码：项目经理2916516
内政部： 10.1128/JVI.02603-09

成年野生型小鼠的基孔肯雅病毒关节炎

乔依·佳娜等。 J维罗尔. 2010年8月.

.2010年8月；84(16):8021-32.

doi:10.1128/JVI.02603-09。 Epub 2010年6月2日。

作者

乔依·佳娜¹, 伊塔鲁·安拉库, Thuy T Le公司, 蒂鲍特·拉彻, 李·梅杰, 皮埃尔·罗克斯, 韦恩·施罗德, 斯蒂芬·希格斯, 安德烈亚斯·苏尔比耶

附属

¹昆士兰医学研究所，澳大利亚国际和热带健康中心，澳大利亚布里斯班。

PMID： 20519386
预防性维修识别码：项目经理2916516
内政部： 10.1128/JVI.02603-09

摘要

基孔肯雅病毒是一种蚊子传播的关节源性α病毒，最近再次出现，产生了有记录以来该病毒最大的流行病。在这里，我们描述了一种新的基孔肯雅病毒关节炎成年野生型小鼠模型，该模型再现了人类常见的自限性关节炎、腱鞘炎和肌炎。风湿性疾病与单核细胞、巨噬细胞和NK细胞的大量浸润以及单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和γ-干扰素（IFN-γ）的产生有关。最近留尼汪岛疫情中分离出的一种病毒感染引起的单核细胞浸润、促炎介质和足部肿胀明显多于20世纪60年代的一种亚洲分离物。小鼠原代巨噬细胞被基孔肯亚病毒高效感染；然而，巨噬细胞的耗竭改善了风湿性疾病，延长了病毒血症。仅1微克来自亚洲分离物的未添加灭活全病毒疫苗对留尼汪岛分离物诱导的病毒血症和关节炎具有完全保护作用，这说明保护作用不是菌株特异性的，低水平的免疫足以介导保护作用。只有在感染前给予IFN-α治疗才能预防关节炎，这表明IFN-α不是一种可行的治疗方法。先前感染罗斯河病毒（一种相关的关节源性α病毒）和抗罗斯河病毒抗体可以保护小鼠免受基孔肯雅病毒病的感染，这表明以前接触过罗斯河病毒的个体应该受到保护，免受基孔库尼亚病毒病的影响。因此，这种新的基孔肯雅病毒病小鼠模型提供了对发病机制的深入了解，并提供了一个简单方便的系统来测试潜在的新干预措施。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
疾病和病毒复制。（A）接种培养基（对照组）或亚洲或留尼汪分离株CHIKV后出现峰值肿胀时（第7天）的足部照片。（B）上述接种后，随着时间的推移，跖周足肿胀（A）(n个=每组6至12英尺）。峰值肿胀（留尼汪岛分离株第7天，亚洲分离株第8天）显示（*），留尼汪岛分离株高出约75%(*P（P）*= 0.024). （C）外周血病毒血症(n个=6）。（D）脚中的病毒滴度(n个=每组6至10只小鼠）。（E）股四头肌、脾脏、腹股沟淋巴结和肝脏中的病毒滴度(n个＝每组3-6只小鼠）。（F）复制（*，*P（P）*=0.03）和诱导CPE（*，*P（P）*=0.021和0.029）。

**图2。**
对照小鼠或感染亚洲或留尼旺岛CHIKV分离物的小鼠的足在感染后第7天的组织学和免疫细胞化学。标有“脚”的行显示皮下水肿（*），并显示肌肉组织中的炎性细胞浸润灶（箭头）（条形，1 mm）。B、骨；M、肌肉。标有“Joint”的行显示滑膜（箭头）被破坏，并含有单核细胞浸润（bars，100μm）。SS，滑膜间隙。标记为“滑膜”的行显示，感染小鼠滑膜衬里的正常内聚细胞（对照组）（箭头所示）缺失，有时被适量的纤维蛋白渗出物取代（标记为“亚洲人”和“留尼汪”的列）（箭头）。基底膜始终可见（箭头）。大量炎症细胞（主要由大的单核细胞组成）浸润了受感染小鼠的底层结缔组织（bars，10μm）。标记为“肌腱”的行显示CHIKV感染小鼠有明显的腱鞘炎，炎症细胞存在于肌腱囊中，有时存在于囊和肌腱之间的膨胀空间（箭头）中（棒，100μm）。T、肌腱。在标有“肌肉”的一行中，CHIKV感染的小鼠中可以看到广泛的炎症浸润，这在感染留尼汪岛分离物（bars，100μm）的小鼠中更为明显。标记为“F4/80”的行显示了用F4/80巨噬细胞特异性抗体染色的跖骨区域（条，1 mm）。

**图3。**
巨噬细胞的氯膦酸盐消耗。老鼠(n个=3至4个/组）用氯膦酸盐脂质体、对照脂质体或PBS进行治疗，并在第二天用留尼汪岛CHIKV分离物进行感染。（A）足部肿胀在指定的（*）天（第6天，*P（P）*= 0.002; 第7天，*P（P）*= 0.01; 第8天，*P（P）*= 0.045). （B）上述相同小鼠的平均病毒血症（A）。在第4天，氯膦酸盐脂质体组和对照脂质体组的病毒血症显著不同（*）(*P（P）*= 0.037).

**图4。**
巨噬细胞感染。（A）脾细胞感染CHIKV携带GFP（MOI of 2）24h，用F4/80-PE抗体染色，并进行FACS分析。GFP的面积⁺80层/四层⁺单元格由带虚线的方框表示。（B）培养的脾贴壁细胞（2×10⁴细胞/孔）（>85%F4/80⁺)感染了留尼汪岛分离物的指示MOI。然后对细胞进行广泛清洗，然后在第0、1、2和3天对上清液进行病毒滴度分析。显示了三次复制的数据平均值。

**图5：。**
炎症介质概况。（A）小鼠被感染(n个=4至8个/组），并在指定的日期，分析血清中指示的细胞因子/趋化因子。星号表示水平有显著差异的地方(*P（P）*TNF-α=0.007；*P（P）*MCP-1在第1、2、4和7天分别为0.001、0.006、0.004和0.004；*P（P）*=0.007（对于IFN-γ）；和*P（P）*=0.015（对于IFN-α/β）。（B）英尺(n个=4）用实时RT-PCR分析感染后6天的细胞因子/趋化因子mRNA水平。留尼汪岛和亚洲分离感染小鼠的MCP-1 mRNA水平存在显著差异(*P（P）*=0.019）和干扰素-γ(*P（P）*= 0.017).

**图6。**
疫苗接种和CHIKV挑战。（A）感染5周后50%终点IgG1和IgG2c滴度(n个=6）使用指定的病毒分离物或接种不同剂量的纯化灭活CHIKV疫苗(n个=每组3人）。（B）接种疫苗五周后，用留尼汪岛分离物对小鼠进行攻击，并在6天内测定病毒血症水平。用培养基进行模拟接种。（C） B所示动物的足部肿胀(n个=每组6英尺）。

**图7。**
带RRV的交叉保护。（A）小鼠感染RRV或模拟感染(n个=6个/组），4.5个月后感染CHIKV留尼汪分离物，并测量CHIKV病毒血症（星号表示显著差异[*P（P）*=0.029和0.005]）。（B） CHIKV诱导接受了来自幼稚小鼠或先前感染RRV或CHIKV的留尼旺岛分离株的小鼠的血清的小鼠的足肿胀。（C）在感染CHIKV之前，使用上述RRV感染小鼠的血清（A）进行ELISA，并在纯化灭活的CHIKV上测定效价。（D）干扰素-γELISPOT试验使用一组单独的小鼠脾细胞，这些小鼠在4.5周前感染了指示的病毒，并使用纯化的灭活CHIKV作为抗原。

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