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.2010年5月；7(5):277-85.
doi:10.1038/nrurol.2010.47。

肾癌的遗传基础：一种代谢性疾病

W马斯顿·莱尼汉 1, 拉马拉萨德·斯里尼瓦桑, 劳拉·施密特
附属公司
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肾癌的遗传基础：一种代谢性疾病

W马斯顿·莱尼汉等。 Nat Rev Urol公司. 2010年5月.

摘要

肾癌不是一种单一的疾病，而是由发生在肾脏中的多种不同类型的癌症组成，每种癌症都是由不同的基因引起的，具有不同的组织学和临床过程，对治疗的反应不同。已知的七个肾癌基因中的每一个，VHL、MET、FLCN、TSC1、TSC2、FH和SDH，都参与对代谢应激或营养刺激作出反应的途径。VHL蛋白是调节细胞缺氧诱导因子（HIF）水平的氧和铁感应途径的组成部分。HGF-MET信号影响LKB1-AMPK能量感应级联。FLCN-FNIP1-FNIP2复合物结合AMPK，因此可能与细胞能量和营养感应途径AMPK-TSC1/2-mTOR和PI3K-Akt-mTOR相互作用。TSC1-TSC2位于AMPK的下游，并响应细胞能量不足而负调节mTOR。FH和SDH在线粒体三羧酸循环中起核心作用，该循环通过氧化磷酸化与能量生产耦合。这些肾癌基因中的每一个突变都会导致与氧、铁、能量或营养感应有关的代谢途径的失调，这表明肾癌是一种细胞代谢疾病。针对肾癌的基本代谢异常为开发更有效的治疗形式提供了独特的机会。

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图1
图1。肾癌的遗传基础：一种代谢性疾病
已知会导致肾癌的基因，VHL（甚高频）,遇见,FLCN公司,FH公司,SDH公司,TSC1类和TSC2系统分享每个人都参与氧、铁、能量和/或营养感应途径的共同特征。肾癌基本上是一种代谢性疾病。VHL通过氧和铁感应机制靶向HIF-1α和HIF-2α进行泛素介导的降解。FLCN/FNIP1/FNIP2复合物结合细胞中的主要能量传感器AMPK，并且FLCN被雷帕霉素敏感激酶（即mTORC1）磷酸化。TSC1/TSC2被LKB1/AMPK级联磷酸化，帮助调节细胞对能量/营养感应的反应。富马酸水合酶和琥珀酸脱氢酶是TCA循环酶。当富马酸水合酶或琥珀酸脱氢酶缺乏时，TCA循环的功能受损，细胞依赖糖酵解产生能量。富马酸水合酶或琥珀酸脱氢酶失活会损害PHD功能，并代表HIF降解失调的VHL非依赖性机制。HIF水平增加导致GLUT1增加，从而能够运输葡萄糖以生成ATP。缩写：卵泡蛋白相互作用蛋白1（FNIP1）和卵泡蛋白交互作用蛋白2（FNIP2），HIF-脯氨酰羟化酶（PHD）。改编自Linehan等人（1）
图2
图2。VHL复合物靶向HIF：一种氧/铁感应通路
VHL E3泛素连接酶复合物靶向低氧诱导因子，以实现泛素介导的降解。该过程由HIF-脯氨酰羟化酶（PHD）和一种必需的辅因子2-酮戊二酸（2-OG）介导。这是一个氧气/铁感应系统；当细胞缺氧或铁水平低时，VHL复合物不能靶向并降解HIF，HIF过度积累，从而驱动许多癌症重要基因的转录，例如血管内皮生长因子(血管内皮生长因子)，血小板衍生生长因子(PDGF公司)和葡萄糖转运蛋白，GLUT 1号机组.(–4)
图3
图3。VHL复合物靶向HIF-1α和HIF-2α进行降解
VHL复合物靶向HIF-1α和HIF-2α以实现泛素介导的降解。（2） 当VHL（甚高频）基因突变，就像在透明细胞肾癌中一样，该复合物不能靶向和降解HIF。HIF-1α被认为是VHL缺陷型透明细胞肾脏肿瘤发生的关键途径。(5;6)
图4
图4。Birt-Hogg-Dubé（BHD）综合征：肾癌、皮肤纤维滤泡瘤和肺囊肿
BHD患者有可能发生在面部和颈部的良性皮肤肿瘤（A、B）。这些皮肤病变是良性纤维滤泡瘤（C）。BHD患者有可能发展为单发（D）、双侧、多灶（E）的肾肿瘤，并可能长大和转移（F）。来自巴甫洛维奇等人（7）
图5
图5。FLCN途径
答：。FLCN公司是Birt-Hogg-Dubé（BHD）综合征的基因。BHD患者的特征是FLCN公司基因。FLCN/FNIP1/FNIP2复合物结合AMPK，FLCN被雷帕霉素敏感激酶（即mTORC1）磷酸化。B.当FLCN缺陷时，AKT、mTORC1和mTORC2被激活。来自Hasumi等人（8）
图6
图6。遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌
遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌（HLRCC）是一种遗传性癌症综合征，在该综合征中，受影响的个体有患肾癌（左上面板）、子宫（中上面板）和皮肤（右上面板）平滑肌瘤（左下面板和中面板）的风险。来自Linehan等人（9）
图7
图7。富马酸水合物和琥珀酸脱氢酶缺陷型肾癌的Warburg效应
富马酸水合酶和琥珀酸脱氢酶缺乏的肾癌就是癌症中沃伯格效应的例子。（10） 在遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌（HLRCC）患者的生殖系中发现富马酸水合酶突变。HLRCC患者有发展为侵袭性肾癌的风险。A） 在富马酸水合酶缺乏的细胞中，富马酸通过竞争性抑制HPH（A）积累并抑制脯氨酰羟基化。HIF积累并增加血管内皮生长因子和葡萄糖转运蛋白的转录，GLUT-1型TCA循环酶、富马酸水合酶的损失会损害氧化磷酸化，细胞依赖糖酵解产生能量。（11；12）B）琥珀酸脱氢酶是另一种TCA循环酶，也与家族性肾癌有关。琥珀酸水平的增加也被证明可以抑制HPH，SDH相关性肾癌也可能有类似的肿瘤发生机制。(11)
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