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.2010年3月19日；140(6):900-17.
doi:10.1016/j.cell.2010.02.034。

内质网应激与代谢性疾病的炎症基础

哥汗·S·霍塔米斯利吉尔 1
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内质网应激与代谢性疾病的炎症基础

哥汗·S·霍塔米斯利吉尔. 单元格. .

摘要

内质网（ER）是细胞内蛋白质折叠和运输的主要场所，对许多细胞功能至关重要。内质网适应能力的丧失导致未折叠蛋白反应（UPR）的激活，该反应与许多不同的炎症和应激信号通路相交。这些途径在慢性代谢性疾病（如肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病）中也至关重要。ER和相关信号网络正在成为炎症和代谢疾病交叉的潜在场所。

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数字

图1
图1。ER应激与炎症
ER功能与炎症信号传递相关的可能途径有多种。为了响应内质网应激，未折叠蛋白反应（UPR）的三个分支被激活。在第一分支中，PERK介导的翻译减弱导致NF-κB从其抑制剂IκB释放。NF-κB移向细胞核并启动参与炎症途径的各种不同基因的表达，例如编码细胞因子IL-1和TNF-α的基因。在UPR的第二分支中，激活的IRE1α招募肿瘤坏死因子-α（TNF-α）-受体相关因子2（TRAF2），该复合物与JNK和IκB激酶（IKK）相互作用并激活它们。这些炎症激酶随后磷酸化并激活下游炎症介质。UPR的第三分支ATF6通路也激活NF-κB。三个分支之间也存在串扰。例如，剪接的X盒结合蛋白1（XBP1s）和ATF4诱导人类内皮细胞产生炎性细胞因子IL-8、IL-6和单核细胞趋化蛋白1（MCP1）。当内质网应激与Toll样受体（TLR）信号激活相结合时，XBP1还参与IFN-β的生成，并参与树突状细胞产生IFN-α。XBP1能够扩大内质网的蛋白质折叠能力（和内质网钙储存能力），使其能够介导人类支气管上皮细胞中钙依赖性炎症反应，从而产生IL-8。（插图）假定的代谢炎症组或代谢炎症组的组装。这种蛋白复合物将病原体和营养物质传感与内质网应激、炎症激酶、胰岛素作用和代谢稳态结合在一起。eIF2α激酶PKR（双链RNA-activated protein kinase，双链RNA激活蛋白激酶）是代谢炎性体的核心成分，直接与多种炎症激酶（如IKK和JNK）、胰岛素受体信号成分（如IRS1）以及通过eIF2 a的翻译机制相互作用。营养素、炎症介质和内质网应激调节PKR活性。
图2
图2。胰岛素信号、炎症和压力信号
在肥胖中，炎症介质和脂质激活信号级联，触发炎症激酶，如JNK和IKK以及蛋白激酶C、S6K、mTOR和ERK。JNK和IKK的激活部分通过胰岛素受体底物（IRS）1和2的丝氨酸磷酸化抑制胰岛素作用。能量或营养过剩可引发内质网应激，内质网紧张与炎症信号通路的激活直接相关，炎症信号通路随后阻断胰岛素作用并转录调节炎性细胞因子的产生。细胞器应激和线粒体功能障碍期间产生的活性氧（ROS）也参与了这一循环。结果是内质网应激增加，炎症增加，胰岛素作用受到抑制，可能还有瘦素作用，最终导致全身代谢功能障碍。
图3
图3。代谢调节中器官间的串扰
来自饮食或内源性来源的葡萄糖刺激胰腺β细胞分泌胰岛素。胰岛素减少肝脏的葡萄糖生成，抑制脂肪脂肪分解，增加脂肪和肌肉对葡萄糖的吸收。脂肪细胞（脂肪细胞）释放游离脂肪酸，增加肝脏的糖异生和脂肪生成，减少肌肉的葡萄糖摄取和胰腺的胰岛素分泌。此外，脂肪细胞分泌脂肪因子，如促炎细胞因子TNF-α、瘦素和脂联素，直接或通过大脑调节食物摄入、能量消耗和胰岛素敏感性。脂肪细胞还分泌脂肪因子，调节肝脏的脂质代谢和肌肉的葡萄糖代谢。大脑监测来自外周组织的代谢信号（如血糖、游离脂肪酸水平）以及激素（胰岛素、瘦素），从而调节全身代谢。ER用作营养传感器。肥胖与肥胖、慢性炎症和胰岛素抵抗增加有关。在脂肪细胞内，脂肪储存、脂肪生成和脂肪因子合成增加可能是内质网应激信号。在肝脏中，蛋白质合成、脂肪生成、脂质转运和糖异生增加影响内质网功能。胰腺β细胞对胰岛素合成的需求增加可能导致内质网稳态紊乱。循环游离脂肪酸和炎性细胞因子的增加也可能通过激活IkB激酶（IKK）触发下丘脑内质网应激。目前尚不清楚肥胖诱导的代谢应激如何影响肌肉的内质网功能。
图4
图4。ER应激、UPR和代谢平衡
内质网应激干扰肝脏中的脂质代谢、葡萄糖稳态和铁稳态（左图）。为了应对内质网应激，ATF6的裂解形式（ATF6-N）转位到细胞核并与SRE结合的SREBP2结合，后者招募组蛋白脱乙酰酶HDAC1，阻止SRE介导的转录激活。在肥胖患者中，ATF6-N还可以与TORC2结合，减少TORC2与CREB的相互作用，并下调肝脏糖异生。激活的PERK磷酸化eIF2α，从而增加肝脏中C/EBPα和C/EBPβ蛋白的生成。这些转录因子诱导参与脂质合成和糖异生的基因表达。X-box结合蛋白1（XBP1s）的剪接形式可以激活参与脂肪生成的基因子集。伴侣蛋白Grp78的过度表达抑制了内质网应激诱导的SREBP1和2的激活，并减少了肥胖小鼠的肝脏脂肪变性。肝脏中ORP150的过度表达也会减少糖异生。肝脏对调节铁稳态也很重要。内质网应激可诱导肝细胞产生铁调节肽激素庚肽，导致铁稳态异常。胰岛β细胞必须在胰岛素合成、折叠和分泌之间保持适当的平衡，而内质网在这一过程中错综复杂（右图）。在早期发育中，β细胞的形成和存活需要PERK。维持胰岛素生产需要IRE1；eIF2α磷酸化对于停止胰岛素合成是必要的，直到折叠需求得到满足。UPR诱导的伴侣蛋白p58IPK也是β细胞存活所必需的。损失工作流1编码内质网跨膜蛋白wolframin的基因导致内质网应激增加和细胞死亡。β细胞中未解决的内质网应激可能通过IRE1激活的JNK磷酸化以及下游UPR介质CHOP导致细胞凋亡。高胰岛素需求期间CHOP下调导致β细胞存活和扩张，并改善葡萄糖稳态。
图5
图5。内质网应激、自噬、炎症信号和代谢
未折叠蛋白反应（UPR）与内质网应激诱导的自噬有关，因此在内质网稳态中涉及自噬。自噬在应激恢复中的潜在作用可能包括降解错误折叠的蛋白质和促进内质网周转。自噬还可能参与肝脏中脂滴的形成、b细胞的存活和功能、脂肪细胞分化、肌肉质量调节和炎症反应，所有这些都在肥胖中受到干扰。自噬在胰岛素作用中的作用尚不清楚。
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    1. Bailey D，O’Hare P.内质网应激信号和未折叠蛋白反应中的跨膜bZIP转录因子。抗氧化剂。氧化还原信号。2007;9:2305–2321.-公共医学

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