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。2010年2月；2（2）：a002915。
doi:10.1101/cshperspect.a002915。

钙粘蛋白介导的细胞粘附与典型Wnt信号转导的相互作用

朱利安·胡贝尔 1, 沃尔特·伯奇梅尔
附属公司
审查

钙粘蛋白介导的细胞粘附与典型Wnt信号转导的相互作用

朱利安·胡贝尔等。 冷泉Harb Perspect生物。 2010年2月。

摘要

上皮-间充质转化在胚胎发育和肿瘤进展中都至关重要。Wnt信号和钙粘蛋白介导的粘附在这两个过程中都有牵连；阐明它们的作用将取决于将它们与细胞结构和行为的重排联系起来。β-连环蛋白是钙粘蛋白介导的细胞粘附和典型Wnt信号传导中的一个重要分子。大量实验表明，钙粘附素介导的细胞粘附丧失可以促进β-catenin的释放和信号传导；这是由蛋白酶、蛋白激酶和其他分子完成的。钙粘蛋白的丢失也可能是其他几种调节途径的信号。此外，Wnt信号转导的许多靶基因影响钙粘蛋白粘附。这些Wnt靶基因中最显著的编码转录因子Twist和Slug，它们直接抑制E-钙粘蛋白基因启动子。其他Wnt/β-连环蛋白靶基因编码金属蛋白酶或细胞粘附分子L1，有利于E-钙粘蛋白的降解。这些因素提供了一种机制，通过这种机制，钙粘蛋白的损失和Wnt信号传导的增加诱导癌症和发育中的上皮-间质转化。

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数字

图1。
图1。
上皮-间充质转化。EMT可由E-cadherin的丢失和/或典型Wnt信号的激活引起。上皮细胞变得更有动力，并具有间充质特征。间充质样细胞可以通过基底膜并具有侵袭性。
图2。
图2。
典型Wnt途径。(A类)在缺乏Wnt配体的情况下，β-catenin在axin和APC的破坏复合物中被激酶CK1α和GSK3β磷酸化，导致β-TRCP泛素化，最后导致蛋白酶体中β-catening的降解。(B类)在Wnt配体存在下，形成Fzd/LRP5/6复合物，并与Dishevelled结合，导致LRP5/6受体被GSK3β、CK1γ和其他激酶磷酸化。磷酸化的LRP5/6将axin引入质膜，导致破坏复合物衰变，抑制磷酸化，并降解β-catenin。稳定的β-连环蛋白随后转移到细胞核，这一过程可能涉及BCl9-2。β-连环蛋白与TCF/LEF相互作用，辅酶因子如BCL9、Pygopus或CBP的招募以及Groucho的替代导致靶基因的激活。
图3。
图3。
钙粘蛋白的蛋白裂解可以释放β-catenin并诱导典型的Wnt信号传导。在某些细胞条件下，钙粘蛋白可以被ADAM10和早老素-1等蛋白酶裂解。这种分裂导致细胞黏附松动，也导致β-catenin的释放，β-catentin被转运到细胞核中，从而激活Wnt/β-catening靶基因。另一种蛋白酶钙蛋白酶通过β-连环蛋白的氨基末端裂解干扰粘附复合物。被钙蛋白酶裂解的β-连环蛋白是稳定的，可以进入细胞核并激活靶基因。
图4。
图4。
β-连环蛋白的磷酸化位点。β-连环蛋白可以被不同的激酶顺序磷酸化，促进β-连环素的降解或信号传导活性。氨基末端的磷酸化有利于降解，而犰狳结构域的磷酸化改变了对钙粘蛋白的粘附性并促进核定位。
图5。
图5。
典型Wnt信号调节细胞粘附。激活的Wnt信号传导导致β-连环蛋白的稳定和核定位，从而诱导Wnt靶基因的表达：I）转录因子Slug和Twist都抑制E-钙粘蛋白的表达，而Twist激活N-钙粘蛋白的表达。II）细胞粘附分子L1干扰E-钙粘蛋白介导的细胞粘附。三） 蛋白酶MMP3和MMP7调节细胞外基质，MMP3、MMP7和ADAM10切割E-cadherin。IV）细胞基质分子纤维连接蛋白和层粘连蛋白有利于细胞基质粘附。五） Wnt信号使GSK3β失活，导致蜗牛稳定，蜗牛也抑制E-cadherin的表达。VI）p120从Wnt靶基因中释放抑制因子Kaiso。
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