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.2010年3月；133（第3部分）：797-807。
doi:10.1093/brain/awq015。 Epub 2010年2月15日。

线粒体DNA突变引起神经元变性的机制

安德烈·阿布拉莫夫 1, Tora K Smulders-Sprinivasan公司, 丹尼斯·M·柯比, 丽贝卡·阿辛·佩雷斯, 何塞·安东尼奥·恩里奎兹, Robert N Lightowlers公司, 迈克尔·杜兴, 道格拉斯·M·特恩布尔
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线粒体DNA突变引起神经元变性的机制

安德烈·阿布拉莫夫等。 大脑. 2010年3月.

摘要

线粒体DNA的突变与广泛的疾病有关，主要影响中枢神经系统和肌肉功能。线粒体DNA突变对神经元病理生理学的具体影响尚不清楚。为了探讨线粒体突变对神经元生物化学和生理学的影响，我们使用荧光成像技术检测了从含有线粒体DNA多态性变体或突变的小鼠胚胎干细胞杂交细胞分化而来的神经元线粒体功能的变化。令人惊讶的是，在呼吸复合物I发生严重突变（残余复合物I活性<10%）的神经元中，线粒体膜电位显著增加，但在寡霉素的作用下发生崩溃，这表明线粒体膜电位是由F（1）F（o）ATP酶以“反向”模式运行维持的。在复合物IV突变导致约40%残余复合物IV活性的细胞中，线粒体膜电位与对照组无显著差异。在具有复合物I和复合物IV突变的神经元中，使用氢乙锭和线粒体靶向氢乙锭的信号测量线粒体活性氧物种的生成速率增加。谷胱甘肽被耗尽，表明复杂I缺陷的神经元存在显著的氧化应激，但复杂IV缺陷的神经元没有。在复合I缺陷而非复合IV缺陷的神经元中，神经元死亡增加，并被活性氧清除剂减弱。因此，在复合物I发生严重突变的神经元中，F（1）F（o）ATP酶活性结合受损的呼吸链维持高电位会导致氧化应激，从而促进细胞死亡。

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数字

图1
图1
线粒体膜电位特征（Δψ米)线粒体突变的细胞。(A–B)复合物I（CY3-I）严重突变的神经元和星形胶质细胞显著增加(P（P）<0.001）单位为Δψ米与对照细胞相比。复合物IV（CY2-I）突变细胞的线粒体电位与对照组无显著差异。未分化的CY3-I细胞也增加了26%(P（P）<0.05）在四甲基罗丹明甲酯（TMRM）荧光中（即Δψ增加米)与对照组相比。对照组和CY2-I神经元(C–D类)，寡霉素不影响Δψ米; 鱼藤酮引起部分去极化；FCCP诱导完全去极化。CY3-I神经元(E类)寡霉素引起线粒体去极化。在CY3-I干细胞中(F类)Δψ米由于寡霉素不会引起线粒体去极化，因此不能通过反向电子流维持*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.001.
图2
图2
线粒体底物对Δψ维持机制的影响米线粒体突变的细胞。丙酮酸（5 mM）或琥珀酸甲酯（5 mC）对神经元的作用增加了Δψ米，但增加底物供应并不能阻止寡霉素诱导的CY3-I神经元线粒体去极化(C类). 在丙酮酸盐存在的情况下，琥珀酸甲酯诱导ES-I和CY1-I神经元线粒体的进一步超极化(A、 B、D)但在CY3-I细胞中有少量线粒体去极化。TMRM=四甲基罗丹明甲酯。
图3
图3
钙稳态。同时测量[Ca2+]c（c）和ΔΨ米由神经元制成(A–B)和星形胶质细胞(C–D类)在与呋喃-2和罗丹明123共同负载的混合培养物中。每种情况下都会显示单个单元格的痕迹。线粒体突变不会导致其对[Ca的线粒体反应发生病理变化2+]c（c）这些条件下的信号。
图4
图4
线粒体突变细胞中线粒体和细胞溶质活性氧的产生。与对照组相比，CY3-I神经元线粒体靶向氢乙硫胺（Mitosox）和氢乙硫醇比率的基础增加率明显较高，表明细胞内和细胞外活性氧的基础生成量较高(A类). 柱状图显示了线粒体靶向氢乙硫胺或氢乙硫醇比率的百分比值，与对照神经元的100%相比。(B–E类)显示ΔΨ的增加米线粒体底物（丙酮酸和TMPD/抗坏血酸）或鱼藤酮对复合物1的抑制表明活性氧生成依赖于ΔΨ米. *P（P）< 0.05; **P（P）< 0.001.
图5
图5
神经元和星形胶质细胞中的谷胱甘肽。MCB用于评估星形胶质细胞和神经元谷胱甘肽浓度。给出了MCB-谷胱甘肽加合物在稳态下的平均荧光强度。在CY3-I中，与其他细胞系相比，星形胶质细胞和神经元中的谷胱甘肽浓度降低。
图6
图6
神经元和星形胶质细胞的细胞死亡。通过计算显示[Ca2+]c（c）对生理刺激作出响应的信号，在任一神经元（谷氨酸，50μM）中产生特征性和独特的响应(A类)或星形胶质细胞（ATP，100μM）(B类). 随着培养时间的增加，细胞死亡逐渐增加，主要见于神经元，导致细胞类型之间的比例发生变化(C–E类). 抗氧化剂MnTBAP显著保护CY3-I细胞免受细胞死亡的逐渐增加；本实验中死亡神经元的数量估计为培养物中碘化丙啶阳性神经元的百分比(F类). *P（P）< 0.05.
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