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.2010年3月2日；107(9):4329-34.
doi:10.1073/pnas.0912766107。 Epub 2010年2月8日。

髓系细胞衍生血管内皮生长因子的缺失加速纤维化

克里斯蒂安·斯托克曼 1, Yann Kerdiles公司, 马克·诺马克斯坦斯基, 亚历山大·魏德曼, 武田北彦, 安德鲁·多登斯, 安东尼奥·托雷斯-科拉多, 路易斯·伊鲁埃拉·阿里斯, 维克托·尼泽特, 兰德尔·S·约翰逊
附属公司

髓系细胞衍生血管内皮生长因子的缺失加速纤维化

克里斯蒂安·斯托克曼等。 美国国家科学院程序. .

摘要

组织损伤会引发一系列复杂的事件，以恢复结构和生理稳态。炎症细胞浸润和血管重塑都是这一过程的关键。然而，炎症和血管生成的一般作用，更具体地说，炎症细胞衍生VEGF在这方面的意义尚不清楚。为了确定炎性细胞衍生VEGF在临床相关和慢性炎症损伤（肺纤维化）中的作用，我们删除了髓系细胞中的VEGF-a基因。在小鼠肺纤维化模型中，骨髓细胞中VEGF的缺失导致血管形成显著减少；然而，它会加重纤维化组织的损伤。这伴随着上皮细胞存活率的显著下降和肌成纤维细胞侵袭的显著增加。受损肺中髓样血管内皮生长因子（VEGF）丢失后，纤维化程度急剧增加，这也表现为低氧诱导因子（HIF）表达水平和Wnt/β-catenin信号的增加。这表明由髓系细胞衍生的VEGF驱动的血管生成过程对预防纤维化损伤至关重要。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1。
图1。
骨髓细胞中VEGF的缺失导致肺损伤后纤维化和胶原沉积增加。(A类)28天后，腹腔注射博莱霉素（10 mg/kg，每周两次）对小鼠肺部进行三色染色。骨髓细胞中缺乏VEGF的Mut小鼠表现出严重的组织病理学纤维化迹象。(B类)腹腔注射博莱霉素或用生理盐水治疗28天后，从Mut小鼠和同窝WT小鼠的整个右肺进行胶原蛋白测定(n个= 5–7). (C类)吸氧量评估（VO2)静脉注射博来霉素或用生理盐水治疗21天后，Mut和WT小鼠的无氧阈(n个= 5). 误差条显示SEM。（比例尺：100μm）
图2。
图2。
髓系细胞衍生VEGF的缺失导致肺损伤后成纤维细胞和肌成纤维细胞数量增加，II型肺细胞减少。(A类)静脉注射博莱霉素或用生理盐水治疗28天后，检测Mut和WT小鼠肺中标记FSP阳性的成纤维细胞。(B类)静脉注射博来霉素或盐水治疗28天后Mut和WT小鼠肺切片中FSP覆盖像素面积的定量分析(n个= 4). (C类)静脉注射博莱霉素或用生理盐水治疗28天后，用特异标记物SMA和TTF-1同时免疫检测Mut和WT小鼠肺中的肌成纤维细胞和II型肺细胞。(D类)静脉注射博来霉素或盐水治疗28天后Mut和WT小鼠肺切片中SMA和TTF-1覆盖像素面积的定量分析(n个= 4). 误差条显示SEM。（比例尺：100μm）
图3。
图3。
髓样细胞中VEGF的消融导致VEGF水平降低、VEGFR2磷酸化，并损害纤维化肺的血管生成。(A类)静脉注射博莱霉素或用生理盐水治疗21天后，对VEGF-Mut和同窝WT小鼠的整个左肺裂解液中的VEGF进行免疫印迹。(B类)静脉注射博莱霉素或用生理盐水治疗21天后，从Mut和同窝WT小鼠的整个左肺裂解液中免疫沉淀VEGFR2后，进行VEGFR2和磷酸酪氨酸（对-Tyr）的免疫印迹。(C类)用光子发射法定量分析静脉注射博莱霉素或生理盐水治疗21天后Mut和WT小鼠整个左肺裂解液中的VEGF信号(n个= 5). (D类)静脉注射博来霉素或用生理盐水治疗21天后，Mut和WT小鼠整个左肺裂解液中对-Tyr与VEGFR2信号的比值作为受体活化的测量(n个= 5). (电子)静脉注射博莱霉素或生理盐水治疗28天后，用标记物CD34在Mut和WT小鼠切片上对肺血管进行免疫检测。(F类)静脉注射博来霉素或盐水治疗28天后Mut和WT小鼠肺切片中CD34覆盖像素面积的定量分析(n个= 4). 误差条显示SEM。（比例尺：100μm）
图4。
图4。
骨髓细胞中缺乏VEGF的动物的纤维化肺中HIF的激活增加，Wnt/β-catenin信号增加。(A类)静脉注射博来霉素或生理盐水治疗21天后，VEGF Mut或同窝WT小鼠的整个左肺核提取物中HIF-1α和HIF-2α的免疫印迹。(B类)用光子发射法定量分析静脉注射博莱霉素或生理盐水治疗21天后Mut和WT小鼠整个左肺核提取物中的HIF-1α信号(n个= 5). (C类)用光子发射法定量分析注射博莱霉素或生理盐水治疗21天后Mut和WT小鼠整个左肺核提取物中的HIF-2α信号(n个= 5). (D类)静脉注射博莱霉素或用生理盐水治疗28天后，同时免疫检测Mut和WT小鼠肺切片中的CD34和CA-IX。(电子)腹腔注射博莱霉素或生理盐水治疗21天后，免疫印迹法检测Mut和WT小鼠左肺核提取物中的β-连环蛋白和细胞周期蛋白D1以及左肺细胞质提取物中的E-cadherin。(F类)用光子发射法定量分析静脉注射博莱霉素或生理盐水治疗21天后Mut和WT小鼠整个左肺核提取物中的β-catenin信号(n个= 5). (G公司)用光子发射法定量分析腹腔注射博莱霉素或生理盐水治疗21天后Mut和WT小鼠整个左肺核提取物的cyclin D1信号(n个= 5). (H（H）)用光子发射法定量分析腹腔注射博莱霉素或生理盐水治疗21天后Mut和WT小鼠整个左肺细胞质提取物中的E-cadherin信号(n个= 5).
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