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生殖中心起源的滤泡性和弥漫性大B细胞淋巴瘤中改变EZH2（Tyr641）的体细胞突变

瑞安·德·莫林等。 自然基因. 2010年2月.

摘要

滤泡性淋巴瘤（FL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的GCB亚型起源于生发中心B细胞。靶向重测序研究显示，NF-kappaB途径中编码蛋白质的各种基因发生突变，导致活化的B细胞（ABC）DLBCL亚型，但迄今为止，很少发现GCB特异性突变。在这里，我们报告了影响多梳组癌基因EZH2的复发性体细胞突变，该基因编码组蛋白甲基转移酶，负责组蛋白H3（H3K27）的三甲基化Lys27。最近发现在几种癌症类型中编码组蛋白H3K27me3脱甲基酶UTX的KDM6A（UTX）突变后，EZH2是在癌症中发现的第二个组蛋白甲基转移酶基因突变。这些突变导致EZH2蛋白（Tyr641）SET结构域中单个酪氨酸的替换，发生在21.7%的GCB DLBCL和7.2%的FL中，并且在ABC DLBCL中不存在。我们的数据与带有突变Tyr641的EZH2蛋白在体外降低酶活性的概念一致。

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数字

图1
图1。Y641的复发突变EZH2型
（A） EZH2基因座的基因组组织、可选外显子和蛋白质结构域。影响Y641基因第15外显子突变的位置EZH2型基因和蛋白质用红色星号表示。（B） 测序结果图解。毛细血管测序（左）或Illumina WTSS（右）检测到不同淋巴瘤样本中密码子641的五种不同突变和氨基酸替换中的三种。（C） 多重对齐EZH2型，EZH1（其并行日志）果蝇属正交曲线E（Z）和其他六种人类SET结构域蛋白证明了SET结构区的谱内和谱间序列保守性。ClustalX报告的保护代码如上所示。中的主要突变EZH2型影响保守的SET结构域（橙色）催化位点中的关键酪氨酸果蝇属正交曲线E（Z）。除了一个例外，所有EZH2型FL和DLBCL的突变改变了这种氨基酸。唯一的例外是一个双突变体（FL），第二个体细胞突变影响N635（蓝色）。所有突变体包含该密码子的8个可能的非同义变体中的5个（右下角，红色）。值得注意的是，观察到的五种氨基酸变化的频率不同。我们检测到Y641F（49%）略微富集，其次是Y641S（21%）、Y641N（15%）和Y641H（13%），只有一个Y641C（2%）的例子（补充表5）。在未观察到的变异体（D，蓝色）中，两个变异体将导致截短的蛋白质，而第三个则会引入天冬氨酸残基。这些变化的模式和性质（A->G，A->T，T->G，T->A）向我们表明，这些突变不太可能是由AID诱导的该位点的体细胞过度突变引起的。
图2
图2。In-vitro公司突变型和野生型PRC2的组装和功能分析EZH2型
（A） 野生型EZH2和四个Y641突变体中的每一个与野生型AEPB2、EED、SUZ12和RbAp48一起使用杆状病毒表达系统在SF9细胞中共同表达（方法）。这五种蛋白质结合在一起形成酶活性PRC2复合物在体外SF9细胞纯化的复合物显示了这些蛋白中的每一种的强表达，并证实了它们与PRC2的结合和组装。（B） Western blot证实了四个突变结构中每个结构的EZH2蛋白的表达。（C） 然后使用生物素化组蛋白H3（21-44）肽和S-腺苷蛋氨酸（在检测缓冲液中）对纯化的复合物进行检测，以检测酶活性。甲基化组蛋白H3是使用一种高度特异的抗体来测量的，该抗体只识别组蛋白H4的三甲基化K27残基（方法）。用时间分辨荧光（620nm）检测二级抗体，并用铕标记。以不同的纯化PRC2量（0至200ng）测试每个突变株（和野生型EZH2）的PRC2甲基化酶活性。计算出H、N、S和F突变体的四个突变体的比活性分别为0.001、0.0012、0.0011和0.0009 pmol/min/ug（平均值=0.00105）。野生型酶（蓝色）的比活性为0.0071（约为6.8倍）。误差条反映了三次测量的标准偏差。
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中的注释

  • 解除癌症中H3K27甲基化的调控。
    Martinez-Garcia E，Licht JD公司。 Martinez Garcia E等人。 自然遗传学。2010年2月；42（2）:10-1。doi:10.1038/ng0210-100。 自然遗传学。2010 PMID：20104248

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  • 解除癌症中H3K27甲基化的调控。
    Martinez-Garcia E，Licht JD公司。 Martinez-Garcia E等人。 自然遗传学。2010年2月；42(2):100-1. doi:10.1038/ng0210-100。 自然遗传学。2010 PMID：20104248
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