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.2010年2月15日；22(2):83-90.
doi:10.1016/j.niox.2009.12.004。 Epub 2010年1月5日。

心脏和血管壁中亚硝酸盐还原为一氧化氮的机制

Jay L Zweier先生 1, 李海涛, 亚历山大·萨穆伊洛夫, 刘晓平
附属公司
审查

心脏和血管壁中亚硝酸盐还原为一氧化氮的机制

Jay L Zweier先生等人。 一氧化氮. .

摘要

一氧化氮（NO）是多种生物功能的重要调节因子，在细胞损伤的发病机制中也有一定作用。人们普遍认为，NO仅由特定的一氧化氮合酶（NOS）在生物组织中生成，NOS将精氨酸代谢为瓜氨酸，形成NO。然而，在过去的15年中，亚硝酸盐介导的NO生成已被证明是心脏和心血管系统中NO生成的重要机制。现在，许多研究表明，亚硝酸盐可以是哺乳动物细胞和组织中NO的一个重要来源，而不仅仅是NO的一种产物，并且可以成为治疗心血管疾病的潜在血管扩张药物。亚硝酸盐还原为NO的机制多种多样，现在人们认识到，这一过程在缺氧条件下增强，在常氧条件下也会发生。利用电子顺磁共振、化学发光NO分析仪和NO电极等多种方法测量、定量和成像亚硝酸盐介导的NO生成。结果表明，亚硝酸盐依赖性NO的生成起着重要的生理和病理作用，并受氧张力、pH值、还原底物和亚硝酸盐水平的控制。在这篇手稿中，我们回顾了亚硝酸盐介导的NO形成机制以及氧对这一过程的影响，重点关注这一过程是如何在心脏和血管中发生的。

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数字

图1
图1
亚硝酸盐在心脏中形成NO的EPR谱。心脏预先标记为1 mM15N或14N亚硝酸盐。左面板显示了Fe-MGD心脏的光谱；A类，缺血前；B类，缺血30分钟15N-亚硝酸盐；C、 30分钟缺血14N-亚硝酸盐。右侧面板显示硝基苯形成；A类，使用14N-亚硝酸盐；B类，使用15N-亚硝酸盐。
图2
图2
A.显示三维EPR图像（25×25×25 mm三)在离体大鼠心脏中亚硝酸盐衍生NO的形成。心脏内装有Fe-MGD，或者14N或15N亚硝酸盐，然后遭受无流缺血。NO与Fe-MGD结合的图像显示为切片3D视图。B.对缺血心脏中亚硝酸盐形成NO的时间进程进行成像。老鼠的心脏里装满了15亚硝酸盐和成像15执行与Fe-MGD的NO结合。从3D空间图像中显示了一系列纵向（上图）和横向（下图）切片作为缺血持续时间的函数。
图3
图3
XO生成NO的动力学，作为降低底物或亚硝酸盐浓度的函数。A类显示了[NADH]对0.04 mg/ml XO和1.0 mM亚硝酸盐生成NO速率的影响。B类显示了[黄嘌呤]对0.02 mg/ml XO和1.0 mM亚硝酸盐生成NO速率的影响。C类显示了[2,3-二羟基苯甲醛]对0.02 mg/ml XO和1.0 mM亚硝酸盐生成NO速率的影响。D类显示了在0.2-4 mM亚硝酸盐存在下，0.04 mg/ml XO和1.0 mM NADH生成NO的速率。E类显示了在5μM-2.5 mM亚硝酸盐存在下，0.02 mg/ml XO和5μM黄嘌呤产生NO的速率。F类显示了在0.5 mM-5 mM亚硝酸盐存在下，0.02 mg/ml XO、40μM 2,3-二羟基苯甲醛生成NO的速率。对于这些图中的每一个，对应的拟合(实线)K（K）米，V最大值、和K（K）猫数据是使用迈克利斯·曼顿方程获得的。取自[35]。
图4
图4
分离的酶介导的亚硝酸盐还原产生NO的测量。在37°C厌氧条件下，使用化学发光NO分析仪在5ml PBS中进行测量箭头显示添加AO、XO或亚铁血红蛋白的时间。亚硝酸盐（100μM）、NADH（500μM）和AO（0.01 mg/ml）产生NO(迹线A); 亚硝酸盐（100μM）、NADH（500μM）和XO（0.04 mg/ml）(迹线B). 转载自[26]。
图5
图5
Lineweaver-Burk分析XO生成NO与不同氧张力下亚硝酸盐浓度的关系。倒数图，1/速度与1/[亚硝酸盐]。A类，0.02 mg/ml XO，0.02 mM黄嘌呤，存在400单位/ml SOD和4-60 mM亚硝酸盐。B类在存在400单位/ml SOD和2–64 mM亚硝酸盐的情况下，添加0.02 mg/ml XO和0.5 mM DBA。在37°C下用21、10、5或2%的氧气吹扫样品溶液，氧气浓度分别达到214、102、51和20μM。转载自[18]。
图5
图5
Lineweaver-Burk分析XO生成NO与不同氧张力下亚硝酸盐浓度的关系。倒数图，1/速度与1/[亚硝酸盐]。A类，0.02 mg/ml XO，0.02 mM黄嘌呤，存在400单位/ml SOD和4-60 mM亚硝酸盐。B类在存在400单位/ml SOD和2–64 mM亚硝酸盐的情况下，添加0.02 mg/ml XO和0.5 mM DBA。在37°C下用21、10、5或2%的氧气吹扫样品溶液，氧气浓度分别达到214、102、51和20μM。转载自[18]。
图6
图6
在厌氧或好氧条件下，XO介导以NADH为还原底物的亚硝酸盐产生NO。用化学发光NO分析仪测量NO生成的初始速率。A类亚硝酸盐浓度对0.02 mg/ml XO和1 mM NADH在0.02–4 mM亚硝酸盐和400单位/ml SOD存在下产生NO速率的影响。B类，如中所示A类，但用空气净化。转载自[18]。
图7
图7
亚硝酸盐对正常体温（37°C）麻醉大鼠血压（BP）和心率的浓度依赖性影响。曲线一：心率；曲线b：收缩压；曲线c：舒张压。基准血压和心率表示为基线百分比，指定为100%。
图8
图8
在有氧条件下（pH 7.4，37°C），亚硝酸盐对用苯肾上腺素（10μM）预收缩的离体大鼠主动脉舒张的影响。松弛效应表示为最大苯肾上腺素收缩的松弛百分比。
图9
图9
ODQ对有氧条件下（pH 7.4，37°C）主动脉环中亚硝酸盐转化NO的影响。在腔室底部放置一块主动脉壁。将Clark型NO电极置于主动脉壁表面附近。向培养箱中添加500μM亚硝酸盐后，NO电极检测到NO生成。检测到的NO被10μM ODQ消除。箭头显示添加不同药物的时间。
图10
图10
NO-Fe的典型电子顺磁共振（EPR）谱2+-在77 K温度下，在添加亚硝酸盐或NO的情况下，从离体大鼠主动脉形成DETC复合物。使用Bruker ER 300光谱仪在9.77 GHz X波段进行EPR测量。主动脉在PBS中与0.5%牛血清白蛋白、亚硝酸盐（500μM）、硫酸铵-铁（II）（1 mM）和二乙基二硫代氨基甲酸酯（DETC）（2 mM）（pH 7.4，37°C）孵育，如下：A类：无（15μM）；B类:14N亚硝酸盐（500μM）；C类:15N亚硝酸盐（500μM）；D类：高温（100°C，8分钟）和14N亚硝酸盐（500μM）；和E类：ODQ（20μM）和14N亚硝酸盐（500μM）。F类：背景效果14N亚硝酸盐（500μM），无主动脉。每个光谱代表至少5个独立实验。请注意A类以1:10的震级呈现。转载自[60]。
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