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.2010年2月；51(2):679-89.
doi:10.1002/hep.23280。

肥胖和非酒精性脂肪肝：生化、代谢和临床意义

伊丽莎·法布里尼 1, 谢尔比·沙利文, 赫连善
附属公司
审查

肥胖和非酒精性脂肪肝：生化、代谢和临床意义

伊丽莎·法布里尼等。 肝病学. 2010年2月.

摘要

肥胖与非酒精性脂肪肝（NAFLD）风险增加有关。脂肪变性是NAFLD的标志性特征，当肝脏从血浆中摄取脂肪酸和从头合成脂肪酸的速率大于脂肪酸氧化和输出的速率（如极低密度脂蛋白中的甘油三酯）时，就会发生脂肪变性。因此，过量的肝内甘油三酯（IHTG）代表着代谢事件复杂相互作用之间的不平衡。脂肪变性的存在与葡萄糖、脂肪酸和脂蛋白代谢的一系列不良改变有关。脂肪酸代谢异常，再加上脂肪组织、肝脏和全身炎症，很可能是导致胰岛素抵抗、血脂异常和其他与NAFLD相关的心脏代谢风险因素的关键因素。然而，目前尚不清楚NAFLD是否会导致代谢功能障碍，或代谢功能障碍是否与IHTG积累有关，或两者兼而有之。了解NAFLD发病机制和病理生理学的确切因素，将为了解肥胖心脏代谢并发症的机制提供重要见解。

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图1
图1
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中脂肪酸代谢、胰岛素抵抗、血脂异常和肝内甘油三酯含量之间的生理相关性。患有NAFLD的肥胖者脂肪组织释放FFA并将其输送至肝脏和骨骼肌的速率增加，导致肝脏和肌肉对FFA的摄取增加。此外，肝内从头开始NAFLD患者脂肪酸的脂肪生成（DNL）大于正常肝内甘油三酯（IHTG）患者，这进一步促进了细胞内脂肪酸的积累。NAFLD患者VLDL中TG的产生和分泌增加，这为去除IHTG提供了机制；然而，分泌速率不能充分补偿TG生成速率。与NAFLD相关的血糖和胰岛素升高通过影响固醇调节元件结合蛋白（SREBP-1c）和碳水化合物反应元件结合蛋白，刺激DNL并抑制脂肪酸氧化。这些代谢过程导致细胞内脂肪酸增加，这些脂肪酸不会在VLDL-TG中氧化或输出，并酯化为TG并储存在脂滴中。脂肪酸代谢的某些脂质中间体可损害胰岛素信号传导并导致组织胰岛素抵抗。因此，该方案说明了脂肪酸代谢的改变如何导致肝内（和肌肉内）TG的积累，刺激VLDL-TG分泌，继而导致高甘油三酯血症，并导致肝脏和骨骼肌的胰岛素抵抗。
图2
图2
细胞脂肪酸转运的改变促进了肝脏和骨骼肌中异位脂肪的积聚。脂肪酸转移酶CD36调节组织从血浆中摄取FFA。脂肪组织中CD36的表达和蛋白质含量降低，但在胰岛素抵抗动物和肝内和肌细胞内甘油三酯含量增加的人类受试者的肝脏和骨骼肌中增加。这些发现表明，组织脂肪酸转运的改变可能通过将脂肪组织对血浆脂肪酸的吸收转向其他组织而参与异位甘油三酯积聚的发病机制。
图3
图3
肝内甘油三酯（IHTG）含量正常和升高（非酒精性脂肪性肝病[NAFLD]）的受试者的总VLDL-TG分泌率（灰条和白条之和）与BMI和体脂百分比相匹配。白色条表示VLDL-TG中的脂肪酸，来源于系统性血浆游离脂肪酸，推测主要来源于皮下脂肪的脂肪分解，而黑色条表示VLDL-TG中脂肪酸，起源于非系统性脂肪酸，猜测主要来源于肝内和内脏脂肪的脂肪水解，以及从头开始脂肪生成*IHTG正常组的数值与相应数值显著不同，P（P）< 0.05. （改编自：Fabbrini E、Mohammed BS、Magkos F、Korenblat KM、Patterson BW、Klein S.《患有非酒精性脂肪肝的肥胖男性和女性的脂肪组织和肝脂质动力学变化》，《肠胃学》2008；134:424–431）。
图4
图4
正常IHTG（甘油三酯含量<肝脏体积的5.6%）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的VLDL-TG分泌率与肝内甘油三酸酯含量（IHTG）的关系。（改编自：Fabbrini E、Mohammed BS、Magkos F、Korenblat KM、Patterson BW、Klein S.《患有非酒精性脂肪肝的肥胖男性和女性的脂肪组织和肝脂质动力学变化》，《肠胃学》2008；134:424–431）。
图5
图5
肝内甘油三酯（IHTG）含量与骨骼肌胰岛素敏感性之间的关系，定义为在高胰岛素-高血糖钳夹过程中，胰岛素输注导致葡萄糖处置率增加的百分比。（改编自：Korenblat KM、Fabbrini E、Mohammed BS、Klein S.肝脏、肌肉和脂肪组织胰岛素作用与肥胖受试者肝内甘油三酯含量直接相关。胃肠病学2008）。
图6
图6
肝脏和骨骼肌中脂肪酸代谢与胰岛素抵抗之间关系的潜在细胞机制。患有非酒精性脂肪肝的肥胖者脂肪组织脂肪分解和脂肪酸（FA）释放到血浆中的速率增加，肝内和肌细胞内甘油三酯（TG）含量增加。从血浆递送的或来源于细胞内甘油三酯（TG）的脂解的细胞内FA可以被运输到线粒体进行氧化，酯化为TG或部分代谢为几种脂质中间体，长链脂肪酰基CoA、神经酰胺、溶血磷脂酸（LPA）、磷脂酸（PA）和二酰甘油（DAG）。这些脂质中间体可以通过激活蛋白激酶C（PKC）、雷帕霉素的哺乳动物靶点（mTOR）和核因子激酶B（NFκB）以及抑制Akt（也称为蛋白激酶B）来干扰胰岛素信号传导。细胞内FA的氧化涉及长链脂肪酰基辅酶A转化为酰基肉碱，后者进入线粒体，并通过β-氧化逐渐缩短，β-氧化产生乙酰辅酶A，可进入三羧酸循环进行完全氧化。脂肪酰基辅酶A的不完全氧化产生酮体和酰基肉碱，这也可能对胰岛素作用产生不利影响。（改编自：Schenk S，Saberi M，Olefsky JM。胰岛素敏感性：营养素和炎症的调节。临床研究杂志2008；118:2992–3002，以及Nagle CA，Klett EL，Coleman RA。肝三酰甘油累积和胰岛素抵抗。脂质研究杂志2009；50增补：S74–79）。
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中的注释

  • 谜团中缺失的一环：棕色脂肪组织。
    Purnak T、Ozaslan E、Efe C、Sevimler H。 Purnak T等人。 肝病学。2010年4月；51(4):1470-1; 作者回复1471-2。doi:10.1002/hep.23559。 肝病学。2010. PMID：20196114 没有可用的摘要。

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