The pivotal role of the complement system in aging and age-related macular degeneration: hypothesis re-visited

doi:10.1016/j.preteyeres.2009.11.003

审查

.2010年3月；29(2):95-112.

doi:10.1016/j.preteyeres.2009.11.003。 Epub 2009年12月2日。

补体系统在衰老和年龄相关性黄斑变性中的关键作用：假说再探讨

唐·安德森¹, 蒙特·J·拉德克, 娜塔莎·B·加洛, 伊桑·A·查宾, 帕特里克·约翰逊, 克里斯蒂·R·科莱蒂, 丽莎·汉考克斯, 简·胡, 杰西卡·N·埃布赖特, 戈迪斯·马利克, 迈克尔·A·豪泽, 凯瑟琳·鲍斯·里克曼, 迪安·博克, 格雷戈里·海格曼, 林肯V约翰逊

附属公司

PMID： 19961953
预防性维修识别码：项目经理3641842
内政部： 10.1016/j.混凝土工.2009.11.003

审查

补体系统在衰老和年龄相关性黄斑变性中的关键作用：假说再探讨

唐·安德森等。 Prog视网膜眼科研究. 2010年3月.

.2010年3月；29(2):95-112.

doi:10.1016/j.preteyeres.2009.11.003。 Epub 2009年12月2日。

作者

唐·安德森¹, 蒙特·J·拉德克, 娜塔莎·B·加洛, 伊桑·查宾, 帕特里克·约翰逊, 克里斯蒂·R·科莱蒂, 丽莎·汉考克斯, 简·胡, 杰西卡·N·埃布赖特, 戈迪斯·马利克, 迈克尔·A·豪泽, 凯瑟琳·鲍斯·里克曼, 迪安·博克, 格雷戈里·海格曼, 林肯V约翰逊

附属

¹美国加州大学圣巴巴拉分校神经科学研究所黄斑变性研究中心，邮编93106。d.anders@lifesci.ucsb.edu

PMID： 19961953
预防性维修识别码：项目经理3641842
内政部： 10.1016/j.混凝土工.2009.11.003

摘要

在过去十年中，在揭示年龄相关性黄斑变性（AMD）的生物学基础方面取得了巨大进展，AMD是西方人群中导致不可逆转失明的最常见原因。在这段时间内，出现了两种不同的证据，表明AMD发病机制中的慢性局部炎症和补体级联激活。首先，许多补体系统蛋白、补体激活物和补体调节蛋白被鉴定为血栓素的分子成分，血栓素是早期AMD的标志性细胞外沉积。随后，遗传学研究显示，AMD与几个补体途径相关基因的变体之间存在高度显著的统计关联，这些基因包括：补体因子H（CFH）、补体因子H-相关1和3（CFHR1和CFHR3）、补体因子B（CFB）、补品成分2（C2）和补体成分3（C3）。在本文中，我们重新审视了我们最初的假设，即布鲁赫膜水平的慢性局部炎症和免疫介导事件在脓毒症的生物发生中起着关键作用，进而在AMD的病理生物学中起着重要作用。其次，我们报告了一项新的筛查结果，该筛查在63个补体相关基因的组合中发现了额外的AMD相关多态性。第三，我们识别并表征RPE-脉络膜复合体中的局部补体系统，从而为补体系统在眼老化和AMD中的作用增加了一个新的生物学复杂性维度。最后，我们评估了与补体在AMD发病机制和进展中的作用直接相关的最显著的最新证据。总的来说，这些最新发现强烈重申了补体系统在AMD中的重要性。它们为进一步研究奠定了基础，可能导致识别AMD的转录疾病特征，并加速开发新的治疗方法，以恢复在遗传易感个体中受损的补体调节活性。

PubMed免责声明

利益冲突声明

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数字

图1
补充系统示意图。补体级联由4条激活途径组成，包括最近表征的内在途径，所有这些途径都汇聚到一条末端途径上，导致组装膜攻击复合物（MAC）。多种补体调节蛋白在不同水平上调节系统。位于杜鲁森的补体成分和调节性分子以星号突出显示。

图2
本研究中使用的细胞和组织的补体表达谱。通过实时定量PCR确定的所有分析基因的标准化表达值以假彩色热图的形式进行图形化描述。数值可在补充表3中找到。

图3
经典路径相关基因表达的实时定量PCR分析。**A-B公司**RPE-脉络膜（深蓝色）、神经视网膜（红色）和各种组织样本中经典通路成分（A）和调节因子（B）的表达谱，包括：成人肝脏（黄色）、胎儿肝脏（淡黄色）、肺（白色）、静脉（橙色）、肾（绿色）、混合肾（浅绿色）、胎盘（黑色）、白细胞（浅蓝色）和全血（粉红色）。注意非标度表达水平*C1S公司*(33.6)*指挥与控制*（30.5），以及*SERPING1系列*（41.2）。**C、。**经典途径成分和调节因子的表达谱(*血清1，C4BPA*)在显微解剖的组织分离物中。脉络膜（蓝色）、RPE（黄色）、神经视网膜（红色）。D。经典途径成分和调节因子在培养的人类细胞中的表达分析。成纤维细胞（蓝色）、RPE（黄色）、HUVEC（白色）。

图4
替代路径相关基因表达的实时定量PCR分析。**A-B公司**.图1A-B所示的同一组组织中替代途径成分（A）和调节因子（B）的表达谱。注意*循环流化床*（21.6）在成人肝脏和*MCP公司*白细胞（23.2）。**C-D公司**组织分离物中替代途径成分（C）和调节因子（D）的表达谱。脉络膜（蓝色）、RPE（黄色）、视网膜（红色）。**E-F公司**在培养的人类成纤维细胞（蓝色）、RPE（黄色）和HUVEC（白色）中替代途径成分（E）和调节因子（F）的表达水平。请注意，相对于完整的脉络膜（C），培养细胞（E）中的替代途径成分表达水平相对较低。

图5
末端通路相关基因表达的实时定量PCR分析。**A-B公司**.使用上述图2A-B.A中所述的相同组织/细胞集的终末通路成分（A）和调节因子（B）的表达谱。RPE脉络膜和神经视网膜中大多数终末通路组分的表达较低，除了*抄送7*其中水平分别为1.9±0.3（N=13）和0.18±0.09（N=5）。注意非标度表达水平*抄送7*肺部（12.6）和*C8G公司*成人肝脏（28.0）。B.三种末端调节器的表达谱(*CLU、CD59、VTN*).CLU公司相对于成人肝脏，RPE脉络膜（7.72±0.68；N=13）和神经视网膜（3.28±0.57；N=8）的表达水平相对较高。的级别*CD59型*RPE-脉络膜（1.6±0.47；N=12）也与成人肝脏相似。相反，*悉尼威立雅运输公司*视网膜和RPE脉络膜中的表达比成人肝脏低10倍以上，神经视网膜中的表达水平（1.29±0.15；N=12）远高于RPE脉络液中的表达（0.19+0.05*N=13）。**C-D公司**.C3类以及孤立脉络膜（蓝色）、RPE（黄色）和神经视网膜（红色）的终末通路相关表达谱。C.在孤立的脉络膜中*C3、C7*，并且，在较小程度上，*C5级*很明显。相反，几乎没有证据表明*C3类*或分离的神经视网膜或RPE中的终末通路成分表达。D.表达水平*CLU公司*和*悉尼威立雅运输公司*在分离的RPE中表达最高，在神经视网膜和脉络膜中稍低。的级别*CD59型*在脉络膜中含量最高，在神经视网膜和RPE中含量极低。**E-F公司**培养的人类成纤维细胞（蓝色）、RPE细胞（黄色）和HUVEC（白色）中的终末通路相关表达。E.与分离组织（C）一样，培养细胞中的表达仅限于*C3、C5*、和*抄送7*; 培养细胞的总表达水平明显低于分离组织。F、。*CD59型*HUVEC的表达水平最高，而*CLU公司*RPE细胞中含量最高。

图6
通过共焦免疫荧光显微镜在人类RPE、脉络膜（CHOR）和视网膜（RET）中定位替代途径成分和抑制剂。A类白蛋白免疫反应分布在整个脉络膜（CY2；绿色）。脂褐素自身荧光存在于RPE细胞质中（CY3；红色）B类因子H定位于脉络膜毛细血管和毛细血管间柱（箭头）（CY2；绿色）。脂褐素自身荧光（CY5；蓝色），C反应蛋白（CY3；红色）。**C-D公司**MCP（CD46）定位于脉络膜血管壁（箭头）和RPE的基底外侧表面（箭头）。视网膜感光层（PH）（CY2；绿色）。MCP的极化基底外侧分布保存在培养的人类胎儿RPE细胞中（如D所示）（CY2；绿色）。RPE细胞核用DNA结合染料Hoescht 33258（紫色）（D）染色。E类DAF（CD55）免疫反应与脉络膜血管壁相关，但在RPE和drusen箭头中不存在（CY2；绿色）。**F-G公司**因子B/C5b-9共同定位[抗因子B（CY2，绿色）；抗C5b-9（CY3，红色）]。脉络膜内弥漫性抗因子B标记；脉络膜毛细血管壁上有大量标记（箭头）。因子B免疫荧光可定位于某些核糖核（Dr）。**H（H）**.因子I定位（CY2，绿色）。脂褐素自发荧光在CY3通道上可见（红色）。大多数因子I免疫反应集中在视网膜内侧（RET），在较小程度上集中在脉络膜。我因子D腺苷）定位（CY2，绿色）。脂褐素自发荧光（CY3，红色）。弥漫因子D免疫反应性遍及视网膜和脉络膜。

图7
共焦免疫荧光显微镜在人RPE、脉络膜（CHOR）和神经视网膜中定位补体C3。**A-B公司**C3免疫反应集中在RPE脉络膜中，但在神经视网膜的感光层（PR）中不存在（CY2，绿色）。脂褐素自发荧光（CY3，红色）。A.强烈的C3免疫荧光与脉络膜的微血管有关。箭头表示脉络膜毛细血管的横截面。B.在那些有红肿（Dr）的眼睛中，C3免疫反应也存在于RPE和Bruch膜之间的细胞外间隙（即RPE亚间隙）以及覆盖在红肿上的一些RPE细胞（箭头）的细胞质中。**C-D公司**C3在视网膜中的定位（CY2，绿色）。C3免疫反应仅限于视网膜内血管（V）的管腔和壁。

图8
黄斑变性炎症模型（更新自Anderson等, 2002). 根据该模型，AMD可能由一个或多个环境风险因素（见正文）触发，这些环境风险因素发生的背景是由*CFH公司*、CFB/C2和/或C3基因三联体（ARMS2基因座在炎症过程中的潜在作用，如有，尚待阐明）。环境和遗传风险因素的这种融合导致RPE-脉络膜在晚年发生病理变化，产生慢性局部炎症反应，包括补体激活和其他炎症介导的事件，部分特征是布鲁赫膜的改变，丘疹的形成和其他RPE亚型沉积物的积累、旁观者细胞的溶解和树突状细胞的参与。随着时间的推移，这些过程/事件会导致光感受器退化和中心视力丧失，从而确定AMD的临床实体。

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1. Anderson DH、Mullins RF、Hageman GS、Johnson LV。局部炎症在衰老眼睛中形成红肿中的作用。美国眼科杂志。2002;134:411–431.-公共医学
1. Anderson DH、Talaga KC、Rivest AJ、Barron E、Hageman GS、Johnson LV。血肿中β淀粉样蛋白集合的特征：与衰老和年龄相关性黄斑变性相关的沉积。Exp Eye Res.2004年；78:243–256.-公共医学
1. Bergeron-Sawitzke J、Gold B、Olsh A、Schlotterbeck S、Lemon K、Visvanathan K、Allikmets R、Dean M.年龄相关性黄斑变性的多焦点分析。《欧洲人类遗传学杂志》。2009-项目管理咨询公司-公共医学
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[3] Anderson DH、Mullins RF、Hageman GS、Johnson LV。局部炎症在衰老眼睛中形成红肿中的作用。美国眼科杂志。2002;134:411–431.-公共医学

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[5] Anderson DH、Talaga KC、Rivest AJ、Barron E、Hageman GS、Johnson LV。血肿中β淀粉样蛋白集合的特征：与衰老和年龄相关性黄斑变性相关的沉积。Exp Eye Res.2004年；78:243–256.-公共医学

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[9] Black S，Kushner I，Samols D.C反应蛋白。生物化学杂志。2004;279:48487–48490.-公共医学

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