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.2010年4月；22(2):169-76.
doi:10.1016/j.cb.2009.10.007。 Epub 2009年11月27日。

mTOR与癌症：一条通路中的多个环路

阿列霍·埃费扬 1, 大卫·M·萨巴蒂尼
附属公司

mTOR与癌症：一条通路中的多个环路

阿列乔·埃费扬等。 Curr Opin细胞生物学. 2010年4月.

摘要

哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）是细胞生长和分裂的主要调节因子，对各种刺激作出反应，包括营养、能量和生长因子。在过去的几年中，mTOR是如何协调和执行其功能的，这一难题增加了大量的内容。对mTOR的广泛研究还揭示了一个复杂的调控回路网络，该网络会影响针对mTOR靶向的治疗方法。

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数字

图1
图1。mTOR信号通路
mTORC1激活的一个分支由I类磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）、Akt（也称为Pkb）和结节性硬化综合征（TSC）介导。TSC由TSC1和TSC2形成，通过将GTP水解成GDP来抑制mTORC1的直接激活物，即富含大脑的GTPase Ras-homolog（Rheb）[52]。TSC2通过AMP-activated protein kinase（AMPK）的磷酸化被激活[53]，AMPK通过高AMP与ATP比率直接被激活。AMPK还直接磷酸化和灭活猛禽，因此它通过TSC依赖和独立的方式抑制mTORC1[54]。AMPK的活性由肿瘤抑制因子LKB1的磷酸化调节。该蛋白与TSC1/2一样，在不同错构瘤综合征患者的生殖系中发现突变[55,56]。Akt是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在调节mTORC1活性中起重要作用。Akt通过在不同水平上发挥作用，正向调节mTORC1。首先，Akt通过磷酸化TSC2使TSC1/2失活[57]。其次，Akt抑制Pras40，这是mTORC1的负调节因子，可抵消Rheb功能[6,7]。Akt被PI3K激活，PI3K对多种生长因子产生反应。当被胰岛素或胰岛素样生长因子（IGFs）以及其他生长因子激活时，I类PI3K催化二磷酸形式PIP2形成脂质第二信使磷脂酰肌醇3,4,5三磷酸（PIP3）。PIP3触发Akt重新定位到质膜的内表面，在那里被磷脂酰肌醇依赖性激酶1（PDK1）激活，并如上所述转换信号。与Akt功能相反的是10号染色体（Pten）上缺失的肿瘤抑制蛋白磷酸酶和张力蛋白同源物，这是一种将PIP3转化为PIP2的脂类磷酸酶，从而切断PI3K的信号传导。Pten缺乏导致一系列错构瘤综合征，统称为Pten错构瘤肿瘤综合征（见[58]）。氨基酸通过Rag蛋白家族介导的独立途径激活mTORC1。mTORC2的激活尚不清楚，但该复合物通过磷酸化直接激活Akt（和Akt相关激酶）。此外，Akt还调节许多参与细胞存活和细胞周期进展的蛋白质。
图2
图2。调节mTOR信号通路的反馈回路
（A）mTORC1的S6K1磷酸化触发了许多对PI3K信号产生负面影响的反馈回路。S6K1在多个位点直接磷酸化胰岛素受体底物1（IRS-1），导致细胞膜上胰岛素和胰岛素样生长因子效应显著减弱。S6K1还通过一种尚未完全理解的机制抑制PDGFR和MEK/ERK信号通路。这3个抑制环最终抑制PI3K、Akt和mTORC1的激活，并可能演变为对缓冲区异常或过量PI3K活性的细胞反应。（B）Deptor具有致癌和抑癌特性。通过阻断mTORC1和mTORC2，Deptor抑制蛋白质合成、细胞大小增加以及Akt的增殖和存活效应。然而，在一定条件下，Deptor对mTORC1的抑制可减轻S6K1对PI3K的反馈抑制，从而提高Akt活性。（C）两种最重要的肿瘤抑制因子，即Pten和p53，协同抑制mTORC1。p53反式激活mTORC1的许多负调控因子（TSC2、AMPKβ1、Sestrin 1和2），这些负调控因子反对Akt活性。Akt通过磷酸化和稳定MDM2促进p53降解。重要的是，Pten和AMPK直接稳定p53。总之，这些相互作用意味着能量、营养、生长因子、致癌应激和DNA完整性对mTOR信号通路存在协调调节。
图2
图2。调节mTOR信号通路的反馈环路
（A）mTORC1的S6K1磷酸化触发了许多对PI3K信号产生负面影响的反馈回路。S6K1在多个位点直接磷酸化胰岛素受体底物1（IRS-1），导致细胞膜上胰岛素和胰岛素样生长因子效应显著减弱。S6K1还通过一种尚未完全理解的机制抑制PDGFR和MEK/ERK信号通路。这3个抑制环最终抑制PI3K、Akt和mTORC1的激活，并可能进化为缓冲异常或过度PI3K活性的细胞反应。（B）Deptor具有致癌和抑癌特性。通过阻断mTORC1和mTORC2，Deptor抑制蛋白质合成、细胞大小增加以及Akt的增殖和存活效应。然而，在一定条件下，Deptor对mTORC1的抑制可减轻S6K1对PI3K的反馈抑制，从而提高Akt活性。（C）两种最重要的肿瘤抑制因子，即Pten和p53，协同抑制mTORC1。p53反式激活mTORC1的许多负调控因子（TSC2、AMPKβ1、Sestrin 1和2），这些负调控因子反对Akt活性。Akt通过磷酸化和稳定MDM2促进p53降解。重要的是，Pten和AMPK直接稳定p53。总之，这些相互作用意味着能量、营养、生长因子、致癌应激和DNA完整性对mTOR信号通路存在协调调节。
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