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.2009年12月；172(6):653-65.
doi:10.1667/RR1926.1。

循环缺氧、HIF-1、血管生成与氧化应激的关系

马克·W·德赫斯特 1
附属公司
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循环缺氧、HIF-1、血管生成与氧化应激的关系

马克·W·德赫斯特. 辐射Res. 2009年12月.

摘要

本次Faila讲座侧重于肿瘤血管生成、HIF-1表达和放射治疗反应之间的相互关系。将所有这些因素结合在一起的一条共同线索是由肿瘤生长和血管生成过程中形成的活性氧和氮物种或对细胞毒治疗的反应引起的微环境应激。在这篇综述中，我们关注氧化应激和血管生成之间交叉点的一个方面，即循环缺氧。对肿瘤微环境这一特征的相对重要性的理解最近有所扩展；它以不同于慢性缺氧的方式影响肿瘤生物学。周期性缺氧可影响血管生成、治疗反应和转移行为。它代表了肿瘤生物学的一个重要且相对较少被理解的特征，需要进一步研究。

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数字

图1
图1
红细胞流量变化与间质pO的关系2皮肤皱褶窗腔肿瘤。A组：从视频监视器上对血管场进行追踪，显示pO间质周围节段的流动方向2测量。B组：红细胞流量和间质pO的时间轨迹280分钟的观察期。注意间隙pO2随着红细胞流量的减少，在这段时间结束时下降。C组：几个实验的汇总数据，显示pO波动的中位数和幅度2作为每种制剂中与微血管距离的函数，红细胞流量最高。这些数据强烈表明，在氧气扩散极限附近可能存在循环缺氧。使用尖端直径小于10μm的凹形尖端氧微电极测量氧张力。图改编自兰岑等。获得作者和出版商的许可（34）。
图2
图2
潮汐、波浪和循环缺氧之间的相似性。肿瘤中的氧气运输在某种程度上类似于涨潮和落潮对海浪冲向岛屿海滩的距离的影响。如果潮水较低，波浪不会向海滩上传播很远，但当潮水较高时，波浪可以传播更远。以类似的方式，一些肿瘤血管网络的可用氧气相对较少（低潮），而在同一肿瘤中，其他网络的氧气可能过剩（高潮）。然而，在这两种情况下，输送的氧气量随着时间的推移是不稳定的（类似于波浪），而肿瘤细胞（类似于海滩）也经历了同样的不稳定。上面的面板显示了血红蛋白饱和度（Hb坐)在窗腔肿瘤中。中央部分（蓝色）显示Hb低的血管坐，表明它们没有携带太多氧气（然而，根据目视检查，它们是灌流的）。肿瘤的外围部分有微血管，Hb高得多坐下部面板描绘了与该岛的类比，显示了潮汐和波浪对海滩水面覆盖的净影响。然而，在肿瘤中循环缺氧的情况下，氧不稳定的动力学相当复杂（不像规则波），具有高（<1周期/h）、中等（<24小时）和慢（>24小时周期时间）。此外，在某些情况下，pO2长时间下降到非常低的水平（严重的慢性缺氧），这将不足以支持细胞生存。
图3
图3
A-07黑色素瘤异种移植体内灌注的变化，由两项DCE-MRI研究进行评估，研究间隔1小时。参数E*F来自Kety方程（78），是对灌注的估计。ΔE*F是两项研究之间的差异。A组：色码显示灌注变化超过0.03 ml/（g*min），这被认为是显著的。请注意，在同一个肿瘤中，两项研究之间有增加（黄色）和减少（蓝色）的区域。面板B：ΔE*F绘制为像素数的函数（任意赋值）。验证面板A，同一肿瘤内ΔE*F有显著增加和减少。相邻像素之间关于变化方向的联系表明，血管网络灌注模式的变化是造成这种影响的原因。DCE-MRI是指动态对比增强MRI。这是一种评估MRI对比度动态变化的方法，是在感兴趣的组织中注射后随时间变化的函数。图改编自Brurberg等。获得作者和出版商的许可（50）。
图4
图4
使用包含R3230Ac乳腺癌的皮肤折叠窗室的磷光寿命成像获得的循环缺氧的空间相关性。显示了2.5分钟间隔的流域分割结果。时间从左到右、从上到下增加，增量为2.5分钟。流域分割在pO中以陡峭的梯度创建边界2; 分段区域可以被认为是pO2等压线。线段通过与中值pO的偏差进行彩色编码2图像的。红色，与中间值偏差较大；蓝色，与中间值无偏差。图改编自Cardenas Navia等。获得作者和出版商的许可（51）。
图5
图5
4T1小鼠乳腺肿瘤放射治疗（RT）后复氧应激颗粒突起的变化。Hoechst 33342是一种灌注标记染料，在肿瘤切除前几分钟静脉注射给小鼠。灌注血管将显示血管周围肿瘤细胞核的Hoechst 33342染色（蓝色）。HIF-1-GFP是HIF-1表达的报告基因（绿色）。使用对形成颗粒的一种组成蛋白（红色）的抗体识别应激颗粒。上排显示一个假放射肿瘤。Hoechst 33342显示HIF-1 GFP低表达区域的摄取量最大。HIF-1 GFP表达区的应力颗粒密度较高（黄色表示重叠）。下一行显示用3×5Gy治疗的肿瘤，并在最后一次放射剂量后24小时切除。GFP表达高于对照组，但应激颗粒密度降低，与HIF-1 GFP重叠。在未显示的数据中，尽管HIF-1 GFP表达升高，但在此期间肿瘤表现出强烈的复氧作用。因此，应激颗粒密度的降低与放疗后的一段时间的复氧有关。循环缺氧过程中可能发生应激颗粒的形成和分解。棒材=50μm。图改编自Moeller等。经作者和出版商许可（75）。
图6
图6
中的差异18头颈癌患者每隔3天进行一次PET扫描，以评估氟代咪唑的摄取。在这些扫描中18F FDG（氟脱氧葡萄糖）敏感区域用白色勾勒，阳性区域18F米索尼达唑的轮廓为红色（时间0）和黄色（时间3天）。在患者1中，缺氧区域保持在相同的位置，但在第0天到第3天之间缩小。在患者2中，缺氧区域的大小和分布在两天之间发生变化。这是人类受试者循环缺氧的首次证据。数据由Clif Ling、John Humm和Nancy Lee提供。相关数据可在Lin中找到等。(77).
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    1. Wang GL，Semenza GL。低氧诱导因子1在低氧转录反应中的一般参与。程序。国家。阿卡德。科学。美国，1993年；90:4304–4308.-项目管理咨询公司-公共医学
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