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.2009年12月8日；106(49):20842-6.
doi:10.1073/pnas.0911267106。 Epub 2009年11月19日。

Atg9a控制dsDNA驱动的STING动态易位和先天免疫反应

斋藤达也 1, 藤田直男, Takuya Hayashi先生, Keigo Takahara公司, 佐藤隆志, 汉娜·李, 松下小治, 顺山（Shun Kageyama）, 大本弘子, 野田毅, 山本直树, 塔罗·卡瓦伊, 石井（Ken Ishii）, 竹内修（Osamu Takeuchi）, 吉森田松（Tamotsu Yoshimori）, 石佐·阿基拉（Shizuo Akira）
附属公司

Atg9a控制dsDNA驱动的STING动态易位和先天免疫反应

斋藤达也等。 美国国家科学院程序. .

摘要

微生物核酸对于诱导先天免疫反应至关重要，先天免疫反应是宿主抵抗微生物感染的防御机制。最近的研究表明，双链DNA（dsDNA）通过诱导I型干扰素（IFN）和干扰素诱导基因诱导强大的先天免疫反应。然而，dsDNA触发信号的调节机制尚未完全理解。在这里，我们表明，dsDNA触发的先天性免疫应答需要必要信号转导子、IFN基因刺激因子（STING）和TANK-binding激酶1（TBK1）的移位和组装。检测到dsDNA后，STING从内质网（ER）移动到高尔基体，最后到达细胞质点状结构与TBK1组装。在STING的C端增加一个ER抑制信号会抑制其诱导抗病毒反应的能力。我们还发现，在dsDNA刺激后，STING与自噬蛋白、微管相关蛋白1轻链3（LC3）和自噬相关基因9a（Atg9a）共定位。Atg9a的缺失，而不是另一个自噬相关基因（Atg7）的缺失，大大增强了dsDNA对STING和TBK1的组装，导致先天免疫反应的异常激活。因此，Atg9a在dsDNA刺激后起着先天免疫调节器的作用，也是一种重要的自噬蛋白。这些结果表明，动态膜交通介导STING的顺序移位和组装，这两个过程都是最大限度激活dsDNA触发的先天性免疫反应所必需的。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1。
图1。
双标记DNA触发STING和TBK1的组装。用poly（dA-dT）（1μg/mL）转染稳定表达STING-Myc的野生型MEF，转染时间为指定的时间段。共聚焦激光扫描显微镜观察STING和指示蛋白的定位。（比例尺，20μm）
图2。
图2。
内质网STING的易位有助于诱导抗病毒反应。(一个)用不同数量的STING表达载体以及pISRE-Luc和pRL-TK转染293细胞的裂解物进行荧光素酶分析。ISRE，干扰素刺激反应元件。胸腺嘧啶激酶。萤火虫荧光素酶活性标准化为肾小球荧光素酶活性，以测量ISRE依赖的转录活性。结果显示为平均值±SD(n个= 3). (B类)来自用所指示的表达载体转染24小时的293细胞的培养上清液中的抗-HSV1活性。在未处理或用所指示的培养上清液处理的Vero细胞感染24小时后测量HSV1产生[在50%组织培养感染剂量（TCID50）中]。
图3。
图3。
STING与Atg9a共定位，在dsDNA刺激后在独特的膜结合区组装。(一个和B类)用poly（dA-dT）（1μg/mL）转染稳定表达STING-Myc的野生型MEF，转染时间为指定的时间段。共聚焦激光扫描显微镜观察STING和指示蛋白的定位。（比例尺，20μm）(C类)用poly（dA-dT）转染稳定表达STING-GFP的野生型原代MEF 8 h，然后固定。对细胞进行荧光耦合电子显微镜检查。黄色箭头表示STING阳性膜结合隔室。
图4。
图4。
Atg9a控制dsDNA刺激后STING和TBK1的组装。附件9a+/+和Atg9aΔ/Δ用poly（dA-dT）（1μg/mL）转染稳定表达STING-Myc的初级MEF，转染指定时间。将细胞固定，用抗Myc和抗TBK1抗体进行免疫染色，然后用共焦激光扫描显微镜进行观察。（比例尺，20μm）
图5。
图5。
Atg9a缺失增强dsDNA诱导的固有免疫反应。(一个)Atg9a裂解产物的免疫印迹+/+和Atg9aΔ/Δ用poly（dA-dT）转染原代MEF达指定时间。用指示的抗体探测膜。(B类)Atg9a中指示RNA的定量RT-PCR+/+和Atg9aΔ/Δ用poly（dA-dT）转染原代MEF 8 h。结果显示为平均值±SD(n个= 3). (C类)Atg9a生产干扰素-β+/+和Atg9aΔ/Δ用poly（dA-dT）转染原代MEF 24 h。结果显示为平均值±SD(n个= 3).
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参考文献

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