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.2010年8月;1804(8):1626-34.
doi:10.1016/j.bbapap.2009.10.025。 Epub 2009年11月6日。

SIRT1激活剂的生化效应

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SIRT1激活剂的生化效应

约瑟夫·鲍尔. Biochim生物物理学报. 2010年8月.

摘要

SIRT1是最接近哺乳动物的酶同系物,可延长低等生物的寿命。其在哺乳动物中的作用尚不完全清楚,但包括通过其依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD(+))的脱乙酰酶活性调节至少34个不同的靶点。最近使用小分子激活剂和基因工程小鼠进行的实验为该酶在哺乳动物生物学中的作用提供了新的见解,并有助于突出一些潜在的相关靶点。最广泛使用的激活剂是白藜芦醇,这是一种小多酚,可提高胰岛素敏感性和血管功能,增强耐力,抑制肿瘤形成,并改善小鼠肥胖相关的早期死亡率。其中许多作用与SIRT1靶点的调节一致,如PGC1alpha和NFkappaB,然而,白藜芦醇也可以激活AMPK,抑制环氧合酶,并影响多种其他酶。一种新的激活剂SRT1720以及各种操纵NAD(+)代谢的方法,正在成为增加SIRT1活性的替代方法,在许多情况下,还可以概括白藜芦醇的作用。目前,需要进一步研究,以更直接地测试SIRT1在介导白藜芦醇有益作用中的作用,评估SIRT1激活的其他策略,并确定体内相关的SIRT1的特定靶点。鉴于SIRT1激活剂正在进入人体临床试验,并且含有白藜芦醇的“营养保健”配方已经广泛可用,这些努力尤其重要。

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数字

图1
图1
SIRT1催化反应的底物和产物。注意,尽管可以证明对特定肽的偏好性[140],但由于SIRT1没有传统的一致序列[139],因此仅显示赖氨酸的侧链。
图2
图2
SIRT1的底物、转录靶点和结合伙伴。已知至少34个直接脱乙酰目标,其活性几乎影响细胞生理学的各个方面。为了简单起见,只列出了几个主要主题。SIRT1的几个转录靶点已被指出,因为它们可能在生理上很重要,并且不是所列脱乙酰化靶点和结合伙伴的明显结果(尽管IGFBP1的沉默可能与FOXO的脱乙酰化有关)。请注意,SIRT1与绑定伙伴的交互可能会产生不同的结果。SIRT1过度表达沉默PPARγ靶点[21],但增强PPARα靶点的表达[64]。DBC1直接抑制SIRT1活性[141142],而HIC1将其导向自身的启动子,沉默SIRT1表达[143]。TLE1介导NFκB的去乙酰化[144],Clock将SIRT1导向参与昼夜节律的基因的启动子[22145]。
图3
图3
SIRT1激活剂的结构。白藜芦醇是一种天然多酚,SRT1720由Sirtris Pharmaceuticals合成。

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引用人

工具书类

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