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.2009年11月15日；69(22):8555-62.
doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-4673。 Epub 2009年11月3日。

Lin-Sca-1+CD49f高干/祖细胞是Pten-null前列腺癌模型中的肿瘤起始细胞

大卫·J·穆霍兰德 1, 李欣, 阿什坎·莫里姆, 德文·劳森, 欧文·维特, 洪武
附属公司

Lin-Sca-1+CD49f高干/祖细胞是Pten-null前列腺癌模型中的肿瘤起始细胞

大卫·J·穆赫兰德等。 癌症研究. .

摘要

我们之前已经证明，Pten缺失导致CK5和p63阳性前列腺癌细胞亚群的扩大。尽管这一亚群可能参与肿瘤的发生或发展，但迄今为止的研究尚未从功能上验证这一假设。使用体外成球试验和体内前列腺重建试验，我们在这里显示了Pten前列腺癌小鼠模型中存在肿瘤起始亚群。具体来说，我们发现Lin（-）Sca-1（+）CD49f（high）（LSC）亚群与CK5（+）重叠；p63（+）细胞，在前列腺癌发生、发展和去势后显著增加。突变球模拟了Pten-null原发肿瘤中上皮细胞室的结构组织。从Pten-null球体或原发性肿瘤中分选出来的LSC细胞能够再生具有癌形态的前列腺上皮结构，与原发性癌症的结构非常相似。因此，LSC亚群能够启动癌症表型，从而重现Pten突变前列腺模型原发病变中的病理学。

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数字

图1
图1。LSC内容与铂族突变型前列腺癌进展并在雄激素消融后增强
（A） LSC增加+前列腺癌发病（PIN，7周）和进展（癌症，20周）期间的亚群铂族突变前列腺（n=3）与对照组（n=3）相比。（B） 阉割提高LSC百分比+中的单元格铂族10周时，突变（n=3）相对于完整突变（n=3）。在对照小鼠中也观察到这种趋势；然而，LSC的绝对含量显著低于突变小鼠。（C） 大多数突变体和对照LSC+细胞对基础细胞标志物p63和CK5呈阳性（p63+/CK5型+).
图2
图2。前列腺球来源于铂族突变体比控制球体
（A） CD49f型高的细胞分离自铂族突变小鼠具有大多数球体形成活性（n=3）。LSC期间+细胞形成的球体直径主要大于50μm，LSC-细胞形成小的非球形结构，直径仅<50μm（右）。（B） 前列腺球形成于ROSA26-LacZ；Pb-Cre公司+;铂族升/升小鼠提供的基因验证铂族删除（LacZ+)与WT（LacZ）相比，可提高球体直径-)球体。（C） 阉割铂族突变体小鼠增强成球潜能（p<0.005）；然而，外源性雄激素（R1881）补充到来自完整小鼠的突变球体培养物中并没有显著提高球体形成活性（p>0.05）。
图3
图3。删除铂族促进前列腺球祖细胞扩张
（A） 免疫细胞化学分析显示突变球体（中间两个面板）具有多层结构，p63增加+和Ki67+细胞，类似于原发癌（右面板）。棒材：左侧两个面板=100μm；插入=40μm；右侧面板=75μm。（B）铂族-零球体（LacZ+)显示祖细胞扩增和细胞增殖指数增加（图3B，右）。在所有未分类细胞生成的球体中没有LacZ标记时也可以观察到类似的趋势（左）。（C） 已排序LSC中的球体高的单元格可以串行传递。相反，LSC低的这些组分在对照和突变培养中都产生了非常低效的成球活性，并且不能进行连续传代。
图4
图4。来自突变球体的细胞能够在体内重建
（A） 上图是实验过程的示意图。来自控制或铂族突变前列腺（6-8周）在成球条件下进行电镀，扩增一代（P1)在Matrigel/PrEGM中分离为单个细胞并与UGSM细胞结合进行嫁接。当来自对照球体的细胞形成单层前列腺腺泡时，来自突变小鼠的球体细胞繁殖出多层AR阳性肿瘤结构（下面板）；bar=75μm（B）从突变球体（上部面板）生成的移植物重述了与原发性癌症相关的表型（下部面板），包括p63的扩增+/CK5型+细胞和PTEN下游效应器P-AKT的激活；bar=50μm。
图5
图5。LSC细胞来自铂族突变小鼠可引发前列腺癌的发展
（A） 总计（林-)、LSC低的或LSC高的已排序单元格铂族将突变前列腺（6-8周）分别与UGSM细胞重组。组织再生显示，虽然总的和LSC高的细胞可以重建前列腺癌结构低的细胞几乎没有产生可检测的腺体结构。棒材，低磁=500μm；高mag=200μm。（B） 突变体LSC的前列腺再生高的除了p63增加外，细胞还用AR和P-AKT阳性细胞再现原发性癌症形态+和Ki67+索引（上部面板）。控制LSC高的移植物模拟含有低水平P-AKT和p63的初级正常前列腺结构+电池（下部面板）；巴=100μm。
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参考文献

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