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.2009年11月；119(11):3329-39.
doi:10.11172/JCI39228。 Epub 2009年10月12日。

自噬调节小鼠脂肪质量和分化

拉贾特·辛格 1, 友情香, 王永军, 基兰·拜卡蒂, 安娜·玛丽亚·库尔沃, Yen K Luu先生, 炎汤, 杰弗里·佩森, 加里·施瓦茨, 马克·J·查贾
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自噬调节小鼠脂肪质量和分化

拉贾特·辛格等。 临床研究杂志. 2009年11月.

摘要

白色和棕色脂肪组织数量之间的相对平衡可以深刻影响脂肪储存和全身能量平衡。然而，调节这两种不同类型脂肪的形成、膨胀和相互转化的机制尚不清楚。最近，大量自噬的溶酶体降解途径被确定为细胞分化的调节器，表明自噬可能调节脂肪细胞的这一过程。因此，在当前的研究中，通过对关键的宏观自噬基因autophagy-related 7（Atg7）的遗传抑制来检测自噬在脂肪分化中的功能。敲除3T3-L1前脂肪细胞中的Atg7可抑制脂质积累并降低脂肪细胞分化因子的蛋白水平。敲除Atg5或药物抑制自噬或溶酶体功能也有类似效果。脂肪细胞特异性敲除Atg7的小鼠产生了白色脂肪量减少、胰岛素敏感性增强的瘦小鼠。敲除小鼠的白色脂肪组织具有增加的棕色脂肪细胞特征，这与正常棕色脂肪组织的增加一起，导致脂肪酸、β氧化率升高和体重减轻。因此，自噬通过控制脂肪细胞分化和确定白脂肪和棕色脂肪之间的平衡来调节体脂积累。

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数字

图1
图1。抑制自噬可阻止3T3-L1细胞TG的积累和分化。
(A类)从VEC和siATG7细胞中分离出总蛋白，并用Atg7、LC3和β-肌动蛋白抗体进行免疫印迹。显示LC3-I和LC3-II形式。(B类)脂肪细胞分化开始后几天VEC和siATG7细胞中的TG水平。结果表示为平均值+SEM(n个= 4–8). *P（P）< 0.02; **P（P）与VEC细胞相比<0.006。(C类)在所示分化日从VEC和siATG7细胞分离的蛋白质的免疫印迹，并用所示抗体进行检测。(D类)对照组、未经处理的野生型细胞（Con）和经3-甲基腺嘌呤（3MA）或氯化铵/亮氨酸蛋白酶（A/L）处理的细胞分化第6天的TG水平。结果显示为平均值+SEM(n个= 6–9). *P（P）与未处理细胞相比<0.0006。(E类)第6天对照细胞和3-甲基腺嘌呤和氯化铵/亮氨酸肽处理细胞的免疫印迹。
图2
图2。自动液位计7前/后-aP2-Cre小鼠具有降低的WAT和增加的BAT质量。
(A类)从对照（Con）ATG7的指示组织中分离的蛋白质的免疫印迹前/后和淘汰ATG7前/后-aP2-Cre小鼠。显示LC3-I和LC3-II形式。(B类)RD和HFD喂养小鼠的存活曲线(n个= 13–28). (C类)两种小鼠的代表性性腺脂肪垫。(D类)RD和HFD喂养小鼠的性腺WAT重量(n个= 5–14). *P（P）< 0.001. (E类)WAT重量占总体重的百分比(n个= 4–24). *P（P）< 0.005. (F类)肩胛间BAT权重(n个= 3–17). *P（P）< 0.05. (克)BAT体重占总体重的百分比(n个= 3–17). *P（P）< 0.00002. (H（H）)磁共振波谱法测定的总脂肪质量(n个= 8–20). *P（P）< 0.00001. (我)相同动物的瘦体重(n个= 8–20). *P（P）< 0.002. 结果为平均值+SEM。P（P）数值与对照动物相比。
图3
图3。HFD馈电ATG7前/后-aP2-Cre小鼠的胰岛素敏感性增加。
(A类)对照组和敲除组小鼠的血糖值(n个= 10–29). *P（P）< 0.00002. (B类)血清胰岛素水平(n个= 7–11). *P（P）< 0.05. (C类)HOMA值(n个= 4–6). *P（P）< 0.05. (D类)葡萄糖耐量试验(n个= 4–5). *P（P）< 0.02. 结果显示为平均值+SEM或平均值±SEM。P（P）数值与对照组小鼠相比。(E类)对照组和敲除组小鼠在胰岛素注射磷酸-Akt（p-Akt）、总Akt、磷酸-GSK-3α/β（p-GSK-3α/β）和总GSK-3β30分钟后WAT总蛋白的免疫印迹。
图4
图4。敲除小鼠的性腺WAT具有棕色脂肪的特征。
(A类)对照组和敲除组小鼠WAT的H&E切片。比例尺：50μm；20μm（插入）。(B类)每个区域的脂肪细胞数量*P（P）< 0.001. (C类)每个区域的LD数量*P（P）< 0.01. (D类)平均LD面积*P（P）< 0.000001. (E类)具有多房LD的脂肪细胞的百分比*P（P）< 0.00002. 结果显示为平均值+SEM(n个= 5–6).P（P）数值与对照组小鼠相比。(F类)喂食RD或HFD的对照和敲除小鼠的F4/80免疫组织化学染色。箭头表示F4/80阳性染色区域。比例尺：50μm。
图5
图5。Atg7的缺失改变了WAT和BAT的分子特性。
(A类)喂食RD或HFD的对照组和敲除组小鼠的蛋白质蛋白质印迹。细胞色素氧化酶c（c）. (B类)HFD喂养小鼠WAT和BAT蛋白质样品的蛋白质印迹。(C类)年轻对照和敲除小鼠WAT分离蛋白的免疫印迹。(D类)肩胛间BAT的代表性H&E切片。比例尺：50μm；20μm（插入）。(E类)RD和HFD喂养小鼠BAT蛋白的Western blots。
图6
图6。Atg7基因敲除小鼠脂肪酸β-氧化水平升高。
(A类)喂食RD或HFD的对照和敲除小鼠性腺WATβ氧化率(n个= 3–12). *P（P）< 0.05; **P（P）< 0.001. (B类)囊间BAT的β-氧化速率(n个= 3–10). *P（P）< 0.02. (C类)WAT和BATβ-氧化的总速率(n个= 3–11). *P（P）< 0.05. 结果显示为平均值+SEM。P（P）数值与喂食相同饮食的对照组小鼠相比。
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