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.2009年11月10日;27(32):5459-68.
doi:10.1200/JCO.2009.22.1291。 Epub 2009年10月13日。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在癌症治疗中的应用

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组蛋白去乙酰化酶抑制剂在癌症治疗中的应用

安德鲁·莱恩等。 临床肿瘤学杂志. .

摘要

目的:表观遗传过程与癌症的病因和进展有关。组蛋白的乙酰化状态调节转录因子对DNA的访问,并影响基因表达水平。组蛋白脱乙酰酶(HDAC)活性降低组蛋白的乙酰化,导致DNA/组蛋白复合物的压实。这种压紧作用阻断基因转录并抑制分化,为开发HDAC抑制剂提供了理论依据。

方法:在这篇综述中,我们探索了HDAC酶的生物学,总结了HDAC抑制剂的药理学特性,并检查了选定的临床试验结果。我们考虑了这些抑制剂与靶向药物和细胞毒性化疗联合治疗的潜力。

结果:HDAC抑制剂促进肿瘤细胞的生长停滞、分化和凋亡,对正常组织的影响最小。除了组蛋白/DNA复合物的分解外,HDAC抑制还影响非组蛋白的乙酰化状态和功能。HDAC抑制剂已在临床试验中证明具有抗肿瘤活性,美国食品和药物管理局(FDA)批准使用沃利诺司他(vorinostat)治疗皮肤T细胞淋巴瘤。其他处于临床发展晚期的抑制剂,包括脱肽和MGCD0103,在结构和同工酶特异性方面与伏立诺达不同,并显示出抗淋巴瘤、白血病和实体瘤的活性。与细胞毒素、热休克蛋白90抑制剂和蛋白酶体功能抑制剂相结合的有希望的临床前活性已经导致了联合治疗试验。

结论:HDAC抑制剂是一种重要的新兴疗法,具有单药抗多种癌症的活性,在联合使用方面具有巨大潜力。

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