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审查
.2009年10月；9(10):749-58.
doi:10.1038/nrc2723。

p53的前30年：变得越来越复杂

阿诺德·莱文 1, 莫舍·奥伦
附属公司
审查

p53的前30年：变得越来越复杂

阿诺德·莱文等。 Nat Rev癌症. 2009年10月.

摘要

30年前，人们发现p53是猿病毒40大T抗原的细胞伴侣，该抗原是该肿瘤病毒的癌蛋白。p53研究的第一个十年见证了p53 DNA的克隆，并认识到p53不是一个癌基因，而是一种在人类癌症中经常突变的肿瘤抑制因子。在第二个十年的研究中，人们发现了p53的功能：它是一种由应激诱导的转录因子，可以促进细胞周期阻滞、凋亡和衰老。在发现该蛋白后的第三个十年中，发现了该蛋白的新功能，包括调节胚胎植入所需的代谢途径和细胞因子。在第四个十年的研究中，可能会发现新的基于p53的药物来治疗癌症。下一步是什么，谁都猜得到。

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数字

图1
图1。第一届p53研讨会
第一次p53研讨会于1983年5月7日至10日在英国萨里郡奥克斯特的查特玛丽·居里研究所举行。该计划没有包括任何演示标题，但议程上最热门的是首次披露克隆的小鼠p53 cDNA序列，以及关于克隆人类p53 cNA和基因组DNA的持续尝试的报告。下表显示了研讨会参与者的列表。除了一些明显的例外（David Lane），这几乎是1983年整个p53社区的情况。课程详情和参与者名单由Varda Rotter提供。
图2
图2。p53通路的简化方案
p53-MDM2反馈回路是p53通路的“心脏”。在正常情况下，它将p53水平和活性保持在持续较低的稳态水平。多种应激信号（仅描述了p53激活信号的一个代表性子集）在许多方面与致癌有关，冲击这个中央环路，从MDM2介导的抑制中释放p53。这增加了p53蛋白水平和活性，导致各种表型变化。许多p53激活信号是密切相关的，如本文中癌基因所示，其对p53的影响部分是由于其诱导DNA复制应激的倾向。p53的下游效应很大程度上是由于其具有反式作用和抑制各种靶基因亚群的能力；然而，至少在细胞凋亡的情况下，蛋白质-蛋白质相互作用（主要是与Bcl2家族成员的相互作用）也起着重要作用。一般认为，对p53激活的表型反应的性质至少部分地与激活信号的幅度、持续时间和性质成比例。严重的应激会导致更极端的、通常是不可逆的反应，即细胞凋亡和衰老，而较温和的应激则会导致短暂的生长停滞，同时试图处理应激的原因并修复由此造成的损伤。最近的证据表明，p53在使细胞能够调节其代谢以应对轻微的正常生理波动方面也发挥着重要作用，包括葡萄糖和其他营养水平、氧气可用性和活性氧物种水平的波动（见Vousden的Focus）。
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