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审查
.2010年1月；35(1):105-35.
doi:10.1038/np.2009.109。

大鼠和人的阶段性恐惧和持续性恐惧：杏仁核延长在恐惧和焦虑中的作用

迈克尔·戴维斯 1, 大卫·L·沃克, 利·迈尔斯, 克里斯蒂安·格里隆
附属公司
审查

大鼠和人的阶段性恐惧和持续性恐惧：杏仁核延长在恐惧和焦虑中的作用

迈克尔·戴维斯等。 神经精神药理学. 2010年1月.

摘要

根据我们在操作上定义恐惧与焦虑的尝试，将使用大鼠和人类的声惊吓反射来审查数据。尽管恐惧和焦虑的症状非常相似，但它们也不同。恐惧是一种普遍的适应性恐惧状态，一旦威胁消除，恐惧就会迅速开始并迅速消散（阶段性恐惧）。焦虑是由不太具体和不太可预测的威胁，或是那些身体或心理上更遥远的威胁引起的。因此，焦虑是一种更持久的恐惧状态（持续的恐惧）。啮齿动物研究表明，阶段性恐惧由杏仁核介导，杏仁核向下丘脑和脑干发送输出信号，产生恐惧症状。持续的恐惧也由杏仁核介导，杏仁核释放促肾上腺皮质激素释放因子，这是一种作用于终纹床核（BNST）受体的应激激素，是所谓的“延伸杏仁核”的一部分杏仁核和BNST向相同的下丘脑和脑干靶点发送输出，分别产生阶段性和持续性恐惧。在大鼠中，持续的恐惧对抗焦虑药物更敏感。在人类中，临床焦虑症状在持续性恐惧范式中比阶段性恐惧范式更容易检测到。

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数字

图1
图1
在组间设计中，成对CS冲击（可预测冲击）、未成对CS休克（不可预见冲击）和非厌恶条件（控制）后的上下文条件。在非厌恶条件下，美国是按下按钮的信号。受试者分两次进行条件反射，每次间隔4-5天。在条件反射发生之前，通过在第1和第2阶段开始时提供惊吓刺激来评估环境条件反射。该图显示，当受试者接受非配对CS–US测试时，与初始条件反射前（第1阶段）相比，返回测试时（第2阶段）的惊吓幅度明显更大。相反，在非厌恶性状态下，在第1和第2阶段之间，惊吓减少（因为长期习惯化）。配对CS–US条件下的惊吓幅度介于这两种条件之间，表明上下文条件作用较弱。*第1次和第2次训练的惊吓幅度有显著差异。
图2
图2
口头教学实验。受试者被口头告知，在无电击（N）条件下他们是安全的，在可预测（P）条件下，他们会收到由威胁提示发出的厌恶刺激，在不可预测（U）条件下会收到无信号的厌恶刺激。在每个上下文中都显示了一个8秒的持续时间提示。该线索在P上下文中表示厌恶刺激，但在N和U上下文中没有信号值。在这一中间组设计中，使用了两种厌恶性刺激：电击，或在喉咙水平处向喉咙吹气。在P条件下，CS期间的惊吓比ITI（恐惧增强的惊吓）更大。此外，ITI期间的惊吓（绿色条）从控制状态到P状态到U状态呈线性增加。然而，在空气喷砂组中没有发现这种反应模式。*与ITI相比，提示期间的惊吓幅度显著增加。
图3
图3
使用虚拟现实进行上下文调节。受试者被呈现在三个虚拟环境中，在这三个环境中，他们经历了不同类型的厌恶性条件作用，这些条件作用在受试者内部的设计中跨上下文平衡。这三个场景分别是赌场、银行和餐厅。受试者在无休克（N）情况下是安全的。他们在可预测（P）环境中接受配对CS电击，在不可预测（U）环境中则接受非配对CS电波。在每个上下文中显示一个8秒的提示（一盏灯）（数据未显示）。该线索在P上下文中发出电击信号，但在N和U上下文中没有信号值。
图4
图4
CS存在和不存在时（在试验间隔或ITI期间）每个虚拟环境中的惊吓幅度。正如预期的那样，只有在可预测的条件下，当提示发出电击信号时（两个中间条），CS期间的惊吓才显著大于ITI（恐惧增强的惊吓）。ITI期间的惊吓（绿色条）是对语境条件的测量，反映了与每个语境相关的语境焦虑程度。惊吓从控制到可预测到不可预测的情境线性增加，证实了（1）情境条件作用发展到与厌恶事件相关的环境，（2）情境条件影响到厌恶事件的可预测性，与可预测环境相比，不可预测环境会产生更大的上下文条件。*与ITI相比，提示期间的惊吓幅度显著增加。
图5
图5
持续启动试验和调节程序。对于条件反射，大鼠接受了八次持续时间可变（3、10、20秒、1、2、4、6和8分钟）的60Hz响片刺激以及同时终止的足部电击。在预处理前后，分别测量95-dB噪声爆发（ISI=30 s）至50 ms的启动幅度，在没有响铃的情况下持续8 min，然后在响铃的存在下持续8分钟。在正常大鼠中，响片在条件反射前并没有增加惊吓，但在条件反射后确实增加惊吓。蓝色条表示点击器出现的时间段，箭头表示脚震。
图6
图6
CS前8分钟、CS中8分钟和CS后8分钟的平均惊吓幅度。在这种特殊情况下，随着CS的开始，冲击幅度突然增加，并在CS偏移的情况下突然恢复到预处理基线。然而，在其他几次情况下，我们观察到，在CS偏移后，震荡振幅会持续升高达几分钟。
图7
图7
史忠军博士准备并提供的大鼠大脑30μm水平切片的显微照片，以微小角度切割，使杏仁核和BNST位于同一断面。将顺行示踪剂生物素化右旋糖酐胺（BDA）输注至后部BLA（BLAP（P）)显示向内侧和外侧CeA（此处标记为CM和CL）以及BNST的强烈投影。当那些投射到BNST的细胞直接通过CeA时，电解CeA损伤或输注TTX等钠通道阻滞剂会阻断这一途径。
图8
图8
将AMPA受体拮抗剂NBQX注入尾侧而非吻侧BLA，可阻断增强光惊吓。可以注意到，尾部提供了从BLA到BNST的大部分输入L（左）.
图9
图9
恐惧增强惊吓至3.7秒视觉CS，取决于CeA中的谷氨酸受体M（M）被3.7秒听觉CS的恐惧电位惊吓所阻断，也依赖于CeA中的谷氨酸受体M（M）（左栏），但不是通过CRF增强的惊吓，这取决于BNST（右栏）中的CRF受体。视觉CS的增强分数百分比显示在每组条形图上方。虚线表示基线惊吓（即在单独噪声试验中）。
图10
图10
在大鼠脑内注射AMPA受体拮抗剂NBQX（每侧3μg，置于0.5μl磷酸盐缓冲盐水中）后，评估其对8分钟听觉CS恐惧电位惊吓的影响。BNST内输注(N个=11）相对于输注载体，恐惧潜在惊吓的持续成分减少，但早期成分增加(N个=25，跨结构合并）。由于PBS组中存在一个极端异常值（区块1期间增强606%），该异常值扭曲了正态分布，因此通过对区块2–区块1差异得分的Mann–Whitney检验对这些数据进行非参数分析，反映了交互作用(第页<0.019). 在套管放置的组织学验证后，将大鼠分为BLA(N个=6）或CeA(N个=8）组。BLA内输注干扰了恐惧潜伏性惊吓的早期和持续成分，而CeA内输加既不干扰也不干扰。
图11
图11
对大鼠进行光增强惊吓和恐惧潜在惊吓测试。在每次试验之前，口服选择性CRF-R1拮抗剂GSK876008（在每次试验中，每只大鼠均接受与另一次试验相同的剂量）。选择性CRF-R1拮抗剂GSK876008非单调破坏光增强惊吓（a）；显著的二次趋势），但没有破坏潜在的惊吓（b）。
图12
图12
在使用稍有不同的持续恐惧调节程序的两个不同实验中（见图5），选择性CRF-R1拮抗剂GSK876008将增强惊吓干扰到8分钟CS，但没有干扰到3.7秒相同刺激的增强惊吓。
图13
图13
CRF-R1拮抗剂GSK876008对“基线”惊吓（即在没有3.7-s CS的测试试验中）中电击前后变化的影响，这可能是对上下文CS的条件反应。剂量-反应曲线的形状与之前所见的光增强惊吓的形状相似，其中中等剂量的GSK876008干扰了这些增加。
图14
图14
示意图说明了CeA和BNST在短时间和长时间惊吓增加中的假设参与。感觉信息进入基底外侧杏仁核复合体（BLA-外侧核、基底外侧核和基底内侧核），向杏仁核中央核内侧部（CeAM（M）)以及向终纹床核外侧分裂的投射（BNSTL（左）). 它还向杏仁核中央核（CeA）的外侧分裂发送光投射L（左）)向BNST发送一个包含CRF的重型投影L（左）由于BLA失活阻止了心室内注射CRF产生的惊吓增加，我们认为CRF可能通过突触前作用增强BNST BLA末端的谷氨酸释放L（左）.CeAL（左）也接受来自皮层区域和高度应激敏感PVT的投射。我们假设恐惧的刺激会迅速激活BLA和CeAM（M）产生一种短效的阶段性恐惧反应。同时，CeA的输入L（左）导致CRF释放到BNST中，产生一种反应较慢但持续时间较长的类似焦虑的恐惧反应。来自BNST和/或CeA的抑制性反馈L（左）到CeAM（M）可以关闭阶段性恐惧反应，以便从阶段性恐惧无缝过渡到持续性恐惧。
图15
图15
脑室内注入NBQX和麝香醇的鸡尾酒注入BLA，完全阻断CRF增强的惊吓。根据这一观察和一些初步的微透析，我们认为CRF可能在临终前作用于BNST的BLA末端，以促进谷氨酸的释放。
图16
图16
慢性给药孕酮代谢物异孕烯醇酮可阻止CRF-增强惊吓（左图）测量的持续恐惧，但对3.7-s CS（右图）的恐惧潜在惊吓测量的阶段性恐惧无影响。
图17
图17
睾酮降低了用光增强惊吓测量的持续恐惧，但对用恐惧潜在惊吓测量到3.7秒CS的时相恐惧没有影响。
图18
图18
苯二氮卓类阿普唑仑对言语介导的线索恐惧和周围焦虑的影响。该范例与图4所示的相同。受试者被告知有三种情况：（1）无电击（N）、（2）可预测（P）电击和不可预测（U）电击。每个受试者均接受安慰剂、0.5 mg阿普唑仑、1 mg阿普卓仑或50 mg苯海拉明（苯那君）。苯海拉明被用作活性对照，以匹配阿普唑仑对惊吓的镇静作用。（左面板）仅在P条件下，在提示期间启动幅度和P条件下的ITI。线索和ITI之间的差异分数是对潜在惊吓恐惧程度的衡量。阿普唑仑对潜在恐惧惊吓没有影响。（右面板）在N、P和U条件下的ITI（情境焦虑）期间开始。如图3和图4所示，服用安慰剂后，从N到P再到U，惊吓呈线性增加。低剂量阿普唑仑和苯海拉明可复制这种效果。然而，服用高剂量阿普唑仑后，惊吓发生率显著降低，表明周围焦虑显著降低。这种效果不是由镇静剂引起的，因为苯海拉明（与1毫克阿普唑仑相同程度地减少了基线惊吓）对周围焦虑没有影响。*（左面板）与ITI相比，提示期间的惊吓幅度显著增加。*（右图）显著的条件X条件之间的药物线性趋势。
图19
图19
惊恐障碍患者对可预测的空气冲击波有正常的阶段性恐惧，但对不可预测的气体冲击波有持续的恐惧（左）。PTSD或GAD患者对可预测的空气冲击波有更大的阶段性恐惧，但只有PTSD患者对不可预测的气体冲击波有持续性恐惧（右）。
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