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.2009年8月1日;69(15):6232-40.
doi:10.1158/008-5472.CAN-09-0299。 Epub 2009年7月7日。

雷帕霉素哺乳动物靶点的新型ATP竞争性和选择性抑制剂的生物化学、细胞和体内活性

附属公司

雷帕霉素哺乳动物靶点的新型ATP竞争性和选择性抑制剂的生物化学、细胞和体内活性

Ker Yu先生等。 癌症研究. .

摘要

雷帕霉素的哺乳动物靶点(mTOR)主要参与细胞生长、代谢和血管生成。虽然雷帕霉素和雷帕洛在一部分肿瘤中表现出临床疗效,但它们是mTOR复合物1(mTORC1)的特异性变构抑制剂,但它们并不直接抑制mTOR复合体2(mTORC 2),mTORC2是癌症中的一个新角色。在这里,我们报道了三种吡唑并嘧啶ATP-竞争性mTOR抑制剂WAY-600、WYE-687和WYE-354(IC(50),5-9 nmol/L)的化学结构和生物学特性,其对磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)亚型具有显著的选择性(>100倍)。与rapalogs不同,这些抑制剂在体外和细胞内通过mTORC1和mTORC2急性阻断底物磷酸化,以响应生长因子、氨基酸和高活性PI3K/AKT。与PI3K或双泛PI3K/mTOR抑制剂不同,吡唑并嘧啶对P-S6K1(T389)和P-AKT(S473)的细胞抑制作用发生在明显低于P-AKT(T308)的抑制剂浓度下(PI3K-PDK1读数),在细胞环境中显示出mTOR选择性。mTOR激酶抑制剂降低AKT下游功能并抑制不同癌细胞系的增殖。这些效应与雷帕霉素敏感和雷帕霉素耐药细胞中强烈的G(1)细胞周期阻滞、选择性诱导凋亡、抑制整体蛋白合成和下调血管生成因子有关。当注射到荷瘤小鼠体内时,WYE-354抑制mTORC1和mTORC2,并在PTEN阴性肿瘤中显示出强大的抗肿瘤活性。总之,我们的结果强调了rapalogs和mTOR激酶抑制剂在靶向癌细胞生长和生存方面的机制差异,并为mTOR酶抑制剂作为新的癌症治疗的临床开发提供了支持。

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