mTOR and HIF-1alpha-mediated tumor metabolism in an LKB1 mouse model of Peutz-Jeghers syndrome

doi:10.1073/pnas.0900465106

.2009年7月7日；106(27):11137-42.

doi:10.1073/pnas.0900465106。 Epub 2009年6月18日。

Peutz-Jeghers综合征LKB1小鼠模型中mTOR和HIF-1α介导的肿瘤代谢

大卫·B·沙克尔福德¹, 黛比·S·巴斯克斯, 杰奎琳·科尔贝尔, 吴树林, 马蒂亚斯·勒布朗, 吴振力, 大卫·R·维拉, 鲁本·J·肖

附属公司

PMID： 19541609
PMCID公司： PMC2708689型
内政部： 10.1073/pnas.0900465106

Peutz-Jeghers综合征LKB1小鼠模型中mTOR和HIF-1α介导的肿瘤代谢

大卫·B·沙克尔福德等人。美国国家科学院程序. 2009.

.2009年7月7日；106(27):11137-42.

doi:10.1073/pnas.0900465106。 Epub 2009年6月18日。

作者

大卫·B·沙克尔福德¹, 黛比·S·巴斯克斯, 杰奎琳·科尔贝尔, 吴树林, 马蒂亚斯·勒布朗, 吴振力, 大卫·R·维拉, 鲁本·J·肖

附属

¹美国加利福尼亚州拉霍亚市索尔克生物研究所杜尔贝科癌症研究中心，邮编92037。

PMID： 19541609
PMCID公司： PMC2708689型
内政部： 10.1073/pnas.0900465106

摘要

Peutz-Jeghers综合征（PJS）是一种家族性癌症疾病，由LKB1/STK11丝氨酸/苏氨酸激酶的遗传性功能缺失突变引起。PJS患者通常在出生后的第二个十年内发生100%外显率的胃肠错构瘤，并表现出更容易发生一些其他恶性肿瘤。在有丝分裂信号通路中，雷帕霉素复合物1（mTORC1）的哺乳动物靶向通路在LKB1缺乏小鼠的组织和肿瘤中过度激活。与mTORC1在这些肿瘤中的中心作用一致，雷帕霉素作为单一药物可显著抑制LKB1+/-小鼠先前存在的胃肠道息肉。然而，mTORC1在LKB1-deficient肿瘤中的关键靶点仍然未知。我们在此证明，这些息肉以及LKB1和AMPK缺陷的小鼠胚胎成纤维细胞以雷帕霉素抑制的方式显著上调HIF-1α转录因子及其下游转录靶点。HIF-1α靶点己糖激酶II和谷氨酸1在这些息肉中上调，使用FDG-PET，我们证明LKB1+/-小鼠胃肠道局部区域的葡萄糖利用率增加，与这些胃肠道错构瘤相对应。重要的是，我们证明人类Peutz-Jeghers患者的息肉同样表现出mTORC1信号、HIF-1α和GLUT1水平上调。此外，与HIF-1α及其靶基因一样，这些小鼠胃肠道中的FDG-PET信号被雷帕霉素治疗所消除。这些发现为PJS患者错构瘤的治疗和检测提供了多种治疗方法，并有可能筛查和治疗30%携带LKB1突变的散发性人类肺癌。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
雷帕霉素降低Lkb1+/-息肉中的息肉病、mTORC1信号和增殖。(一)顶部是整个胃和十二指肠的图像底部是用任一载体（VEH）治疗的Lkb1+/-小鼠的空腹（S）图像，显示暴露的息肉（P）(我,*iv（四）*)或雷帕霉素（RAPA）(*ii（ii）*,*v（v）*)和Lkb1+/+小鼠用载体（VEH）治疗(三,*不及物动词*). (B类)VEH或RAPA处理的Lkb1+/-小鼠息肉的免疫组织化学分析：H&E染色(我,*ii（ii）*)，P-S6染色(三,*iv（四）*)和Ki67染色(*v（v）*,*不及物动词*). 每个治疗组的5只小鼠的息肉结果具有代表性。(C类)用VEH（○，n个=11）或RAPA（●，n个= 10). RAPA治疗小鼠的平均息肉负担（2.0±1.2）显著降低（*，*P（P）*= 0.00026; 学生t吨试验，2尾）与VEH处理的小鼠（9.6±5.5）相比。(D类)VEH治疗小鼠的平均息肉数（黑条，n个=11）或RAPA治疗小鼠（灰色条，n个= 10). VEH和RAPA处理的小鼠中，只有1到≥5 mm的可见息肉被评分。RAPA处理小鼠的平均息肉数（2.8±1.4）显著减少（*，*P（P）*= 0.00022; 学生t吨试验，2尾）与VEH处理的小鼠相比（5.3±1.8）。(E类)VEH治疗小鼠的平均息肉大小（黑条，n个=11）或RAPA治疗小鼠（灰色条，n个= 10). RAPA小鼠的平均息肉大小（1.2±0.9）显著减小（*，*P（P）*< 0.0001; 学生t吨试验，2尾）与VEH处理的小鼠相比（4.4±0.8）。(F类)VEH治疗小鼠Ki67阳性上皮细胞的平均百分比（黑条，n个=5）或RAP处理的小鼠（灰色条，n个= 5). RAPA小鼠Ki67阳性细胞的平均百分比（24.5±6.1）显著降低（*，*P（P）*< 0.0002; 学生t吨试验，2尾）与VEH处理的小鼠相比（59.7±7.3）。

**图2。**
雷帕霉素降低LKB1缺陷息肉和成纤维细胞中上调的HIF-1α和HIF-1 a靶点。(一)经VEH或RAPA治疗的Lkb1+/+和Lkb1+/−小鼠胃肠组织或息肉裂解物的免疫印迹。针对所示抗体进行免疫印迹检测。(B类)VEH或RAPA处理的Lkb1+/-小鼠息肉的免疫组织化学分析，用谷氨酸或Hif-1α抗体进行检测。每个治疗组的3只小鼠的息肉结果具有代表性。(C类)Lkb1+/+或Lkb1−/−MEF裂解产物的免疫印迹(左侧)或Ampk+/+或Ampk−/−MEF(赖特)用针对指示蛋白质的抗体进行探测。MEF要么未经处理（NT），要么用RAPA或氯化钴（CoCl2）处理。

**图3。**
FDG PET分析显示Lkb1+/-小鼠的息肉。(一)左侧显示了未经治疗的12个月大Lkb1+/+小鼠的轴位、矢状位和冠状位的FDG PET图像。赖特显示了未经治疗的Lkb1+/-小鼠的相同视图。小鼠的FDG PET图像被相应地标记为：K，肾脏；S、胃；H、心脏；B、膀胱；P，息肉。(B类)左侧显示了11个月大时服用溶媒或雷帕霉素的Lkb1+/+和Lkb1+/−小鼠的轴位、矢状位和冠状位的FDG PET成像。赖特显示了在接受载体或雷帕霉素1个月后成像的相同小鼠。小鼠的图像被相应地标记为：K，肾脏；S、胃；H、心脏；B、膀胱；P，息肉。

**图4。**
人类Peutz-Jeghers患者的息肉显示P-S6、GLUT1和HIF-1α表达增加。一和B类正常人小肠样本的代表性免疫组织化学检测(左侧)或Peutz Jeghers患者(赖特)用抗mTORC1标记物P-S6的抗体进行检测。*C–F类*在正常结肠粘膜上进行的代表性免疫组织化学(左侧)和结肠Peutz-Jeghers息肉(赖特)用GLUT1蛋白抗体检测(C类和D类)或HIF-1α蛋白(E类和F类).

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