At the crossroads of homoeostasis and disease: roles of the PACS proteins in membrane traffic and apoptosis

doi:10.1042/BJ20081016

审查

。2009年6月12日；421（1）:1-15。

doi:10.1042/BJ20081016。

处于同形性和疾病的十字路口：PACS蛋白在膜交通和细胞凋亡中的作用

罗伯特·T·尤克¹, Ujwal Shinde公司, 达伊, 加里·托马斯

附属公司

PMID： 19505291
预防性维修识别码：项目经理4303049
内政部： 10.1042/BJ20081016

审查

处于同形性和疾病的十字路口：PACS蛋白在膜交通和细胞凋亡中的作用

罗伯特·T·尤克等。生物化学杂志。 2009。

。2009年6月12日；421(1):1-15.

doi:10.1042/BJ20081016。

作者

罗伯特·T·尤克¹, Ujwal Shinde公司, 达伊, 加里·托马斯

附属

¹俄勒冈州健康与科学大学沃伦研究所，地址：美国俄勒冈波特兰市山姆杰克逊公园西南路3181号，邮编：97239。

PMID： 19505291
预防性维修识别码：项目经理4303049
内政部： 10.1042/BJ20081016

摘要

在过去20亿年里，哺乳动物细胞的内膜系统已经从单细胞原始祖先的简单内吞途径进化为支持形成后生动物组织和器官系统的多细胞结构的复杂网络。后生动物细胞的细胞器复杂性增加，需要酵母或其他单细胞生物中缺失的额外贩运机制来维持器官的同形性，并处理控制增殖、分化或细胞死亡程序执行的信号。PACS（phosphoyfurin acid cluster sorting，磷酸化簇排序）蛋白是一类多功能膜交通调节蛋白家族，可介导器官同型化，在多种病理和疾病状态中发挥重要作用。这篇综述总结了我们对PACS蛋白的最新认识，包括其在货物结合中的结构和调节、遗传学、在分泌和内吞途径中的作用、细胞间通讯以及细胞死亡信号如何重新编程PACS蛋白以调节凋亡。我们还总结了我们目前对PACS基因在癌症中如何失调的理解，以及从HIV-1到疱疹病毒的病毒病原体是如何进化到篡夺PACS分选机制以促进病毒组装、病毒传播和免疫逃避的。

PubMed免责声明

数字

**图1。PACS蛋白质的结构域组织**
(A类)PACS-1和PACS-2示意图说明了对伴侣蛋白结合重要的拟议域和残基。(B类)现场PACS-1和PACS-2的杂交。用PACS-1或PACS-2 cRNA探针染色的大鼠大脑左侧面板、冠状切片。DG，齿状回；海马Hc；Ctx，皮层；Th，丘脑；MM，乳头内侧核。中间面板，海马的暗场染色显示神经元和胶质标记。（*），对齐标记；白色箭头，神经元；黑色箭头，glia。右侧面板、PACS-1和PACS-2位于睾丸连续连续切片中。箭头标记生精小管，PACS-1和PACS-2反向染色。感官探针没有染色。

**图2。PACS基因的系统发育分析**
PACS家族成员的非冗余蛋白质序列来自SwissProt和NCBI数据库（使用的检索号：A0NG63、Q5ZJW8、Q95QA3、Q7YRF1、P36225、Q8MRS5、Q4PGG5、Q13367、Q6VY07、Q86VP3、Q6ZE9、A4HVI7、Q17EX1、Q5PSV9、Q8K212、Q3V3Q7、Q6J6J0、Q4SQP4、Q9PVV4、Q9HGI6、A5PKS9）。使用ClustalW对蛋白质序列进行比对，并手动检查/修改其在保守结构域侧面的非服务结构域中的准确性。如前所述，蛋白质比对用于通过PERL脚本获得核苷酸比对[172]。树拓扑是使用PHYLIP包中的DNAML模块从DNA比对中估计的，我们的数据集是使用适当的模型（M8、M8a）在PAML中分析的[172]。使用似然比检验（LRT）搜索阳性选择。正选择（Ω>1）通过应用经验贝叶斯方法进行测试，该方法允许所有类型的选择（净化、中性和阳性），包括不允许正选择的模型嵌套[-175]。我们的树的统计显著性是通过对空树（M8a）进行LRT测试来估计的，这不允许阳性选择[176]。与其他蛋白质家族的研究一致，使用不同程序（DNAPARS和DNADIST）生成的树不会影响分析。*埃及伊蚊*,*埃及伊蚊；冈比亚按蚊*,*冈比亚按蚊*; AP3（AP3）β1，AP-3复合亚基β-1; AP3（AP3）β2，AP-3复合亚基β-2; BRCA1，乳腺癌1型易感性蛋白同源物；家牛,*牛头怪；旋木雀*,*家犬；D.汉塞尼*,*汉森德巴利酵母；斑马鱼*,*达尼奥·雷里奥*; 无牙蛋白同源物DTL；ERF2，真核肽链释放因子GTP-结合亚单位；*五倍子*,*五倍子；婴儿乳杆菌*,*婴儿利什曼原虫；智人*,智人; 微管相关蛋白4；MDC1，DNA损伤检查点蛋白1的介导物；小M,*小家鼠；P.皮格马乌斯*,*高音伏翼*; RBBP6，视网膜母细胞瘤结合蛋白6褐鼠,*褐家鼠；黑氏锥虫*,*四齿龙；玉蜀黍黑粉菌*,*玉米Ustilago maydis*。

**图3。PACS-1和PACS-2的阳性选择残留物**
基于PACS蛋白的系统发育分析，对PACS-1和PACS-2中的保守区域进行多序列比对（图2）。为了简单起见，使用了八个PACS-1和两个PACS-2序列来生成比对。黑色阴影的残留物保存率>80%。深灰阴影下的残留物保守性约为60-65%，浅灰色阴影下的残留物保守性约为50%。以黄色突出显示的残基是阳性选择的，这是通过测量非同义到同义替换的比率（Ω）来确定的，它是进化的明确指标[172]。Ω=1的残基处于中性选择，而Ω值<1或>1的残基表明残基分别处于净化或正选择[174]。PACS-1中2.7%的残基表现出较强的正选择性（Ω>1）。使用genedoc对残留物进行遮盖。PACS-1（对齐上方）和PACS-2（对齐下方）的二级结构预测（PsiPredict）的彩色编码与图1（A）中的结构相同。PACS-1和PACS-2的预测紊乱区域（PONDR）在二级结构示意图上画出。*冈比亚按蚊*,*冈比亚按蚊；斑马鱼*,*达尼奥·雷里奥；五倍子；五倍子；智人*,*智人；小M*,*小家鼠；黑氏锥虫*,*金娃娃*。

**图4。*从头算*PACS-1 FBR模型**
*从头算*使用Rosetta++[177]对PACS-1 FBR（残基117–300）进行建模，并使用Insight II（Accelrys Insight II建模软件）将预测结构的能量最小化。三级结构表示为一个由半透明表面投影包围的带状图。酸性残基为红色，碱性残基为蓝色，适配器结合所需残基为橙色，GGA结合所需的残基为黄色，进化过程中积极选择的残基则为粉红色。左侧面板，俯视主凹槽的俯视图。右侧面板，图像朝着查看器旋转90°。使用PyMOL（DeLano Scientific；http://pymol.sourceforge.net/). 该图的交互式三维版本可在http://www.BiochemJ.org/bj/421/0001/bj4210001add.htm。

**图5。PACS-1/GGA3管制贩运CI-MPR的工作模式**
GGA3将磷酸化的CI-MPR从TGN运输到内体[180]。在内体，PACS-1通过其FBR与GGA3的VHS结构域结合，并招募CK2磷酸化Ser³⁸⁸GGA3和磷酸化Ser²⁷⁸在PACS-1上，从而释放自动调节域并激活PACS-1进行货物绑定。CK2还可能磷酸化GGA3上的额外位点[181]，以促进内胚体膜的释放。磷酸化GGA3解离，活化的PACS-1与CI-MPR结合。绑定的PACS-1随后招募AP-1将CI-MPR运回TGN。目前尚不清楚与PACS-1结合的CK2是否能磷酸化CI-MPR尾部或其他货运分子。此图的动画版本位于http://www.BiochemJ.org/bj/421/0001/bj4210001add.htm。

**图6.'Nef介导的细胞表面MHC-I下调的信号传递模型**
步骤1:Nef通过其酸性簇（EEEE）结合PACS-2⁶⁵)目标是已故高尔基人/TGN。步骤2：在TGN，Nef PXXP⁷⁵结合并激活TGN定位的SFK。步骤3：激活的Nef–SFK复合体招募并激活ZAP-70/Syk。然后，酪氨酸磷酸化ZAP-70/Syk结合I类PI3K。步骤4：Nef-刺激类I PI3K生成PIP_三在质膜的内叶上。步骤5：向PIP招募ARF6鸟嘌呤核苷酸交换因子（ARF6-GEF）_三在质膜上。步骤6：招募的ARF6-GEF反过来激活ARF6。第7步：MHC-I迅速从质膜内吞到内部内胚层。步骤8和9：将新内化的MHC-I分子隔离到核旁区域需要Nef-Met²⁰及其与AP-1的相互作用。Nef介导的MHC-I下调需要PACS-1的确切步骤尚不清楚，但PACS-1结合Nef和AP-1的能力增加了PACS-1可能参与Met的可能性²⁰-MHC-I分子的依赖性内化。

**图7。Akt/14-3-3/PP2A调节PACS-2凋亡活性的工作模型**
在非应激条件下，凋亡的PACS-2在Ser⁴³⁷并通过与14-3-3亚型结合在胞浆中保持不活跃。Akt信号缺失或PP2A凋亡激活导致PACS-2去磷酸化并从14-3-3释放。”活化的PACS-2结合并促进全长Bid向线粒体的移位，诱导细胞色素*c（c）*释放。该途径与之前描述的促凋亡蛋白Bad的14-3-3调节易位相似[182183]。

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