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。2009年6月；16(6):606-12.
doi:10.1038/nsmb.1600。

膜蛋白折叠的细胞机制

威廉·R·斯卡 1
附属公司

膜蛋白折叠的细胞机制

威廉·R·斯卡赫。 自然结构分子生物学。 2009年6月。

摘要

膜蛋白折叠问题可以通过两个核心问题来阐述。如何通过选择性多肽运输到细胞膜的对侧来建立蛋白质拓扑结构？跨膜片段是如何插入、整合和折叠在脂质双层中的？在真核生物中，这一过程通常发生在内质网中，与蛋白质合成同时发生，并由翻译核糖体和Sec61转座子复合物（RTC）促进。在其核心，RTC形成了一条动态通道，当延伸的新生多肽被输送到细胞溶质、管腔和脂质室时，通过该通道进行运动。这一观点将关注新出现的证据，即RTC作为蛋白质折叠机器发挥作用，通过建立跨膜拓扑结构来限制构象空间，同时提供一个允许的环境，使新生的跨膜域能够有效地沿着其折叠能量景观前进。

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图1
图1
多面体蛋白质生物发生模型。(一)当信号识别粒子（SRP）与信号序列相互作用，在ER膜上结合其受体（SR），并将核糖体新生链复合物转移到Sec61转座子时，启动共翻译生物发生。信号序列（黄褐色柱体）刺激核糖体结合，打开转座子孔，启动肽进入内质网腔。停止转移序列（绿色圆柱体）终止易位，并将核糖体下方伸长的新生链重新定向到胞浆中。因此，每个连续的TM通过RTC改变新生链运动的方向（粗体箭头），以建立从N-末端到C-末端的跨膜拓扑结构，一次一个螺旋。(b条)在AQP1生物发生过程中，TM2未能终止易位，TM3最初以I型拓扑插入转座子，TM4暂时驻留在膜的细胞溶质表面。该事件序列生成一个四跨中间层，在TMs 5-6合成期间或之后转换为六跨拓扑。
图2
图2
TM集成机制。(一)在膜蛋白生物发生过程中，TM从转座子的蛋白质环境横向转移到脂质双层。当每个TM成对或成组合成时，这可能以顺序方式发生。(b条)TM整合的时间将在一定程度上决定螺旋堆积主要发生在脂质或蛋白质环境中。AQP1有两种潜在的折叠模型。如果TM从转座子中依次释放到脂质体中，那么TMs 2-4的拓扑成熟将涉及TM在脂质双层中的自发插入、旋转和两个亲水环的移动。或者，将TM保留在转锁蛋白内或其附近（底部面板）可能会降低肽转移和拓扑成熟的能量屏障。
图3
图3
Sec61αβγ异源三聚体（灰色圆柱体）在组装的转座子（紫色圆盘）中的潜在排列及其对共翻译折叠的影响。空的、溶解的哺乳动物ER RTC的冷冻电镜显示Sec61可能存在于核糖体下方的单个拷贝中(一)或背对背四聚体配置(b条). 两种模型都表明，只有一种Sec61蛋白用于易位，从而为TM螺旋（橙色和绿色圆柱体）提供了一个到转座子外围的横向出口位点。替代取向包括在大肠杆菌SecYEG复合物的CryoEM结构中观察到的前对前Sec61二聚体构型(c（c）)，一个大的中心孔，来自功能完整的内质网转座子的荧光猝灭实验，并得到早期低分辨率EM研究的支持(d日)以及一种相关但假设的前向寡聚物配置，在该配置中，TMs可以首先退出Sec61进入translocon内部(e（电子）). 后一种模型提供了一种潜在的方法，可以在易位期间和亚基之间的新生链运动进入双层之前容纳多个螺旋。
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