Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation

doi:10.1126/science.1160809

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.2009年5月22日；324(5930):1029-33.

doi:10.1126/science.1160809。

了解Warburg效应：细胞增殖的代谢需求

马修·范德·海登¹, 刘易斯·坎特利, 克雷格·B·汤普森

附属公司

PMID： 19460998
预防性维修识别码：项目经理2849637
内政部： 10.1126/科学.1160809

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了解Warburg效应：细胞增殖的代谢需求

马修·范德·海登等人。科学类. 2009.

.2009年5月22日；324(5930):1029-33.

doi:10.1126/science.1160809。

作者

马修·范德·海登¹, 刘易斯·坎特利, 克雷格·B·汤普森

附属

¹美国马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所肿瘤内科，邮编02115。

PMID： 19460998
预防性维修识别码：项目经理2849637
内政部： 10.1126/科学.1160809

摘要

正常分化细胞主要依赖线粒体氧化磷酸化来产生细胞过程所需的能量，而大多数癌细胞则依赖有氧糖酵解，这一现象被称为“Warburg效应”。有氧糖解是一种低效的生成5’-三磷酸腺苷（ATP）的方法，然而，它给癌细胞带来的好处尚不清楚。在此，我们提出，癌细胞的新陈代谢，实际上是所有增殖细胞的代谢，都是为了促进营养物质的吸收，并将其并入产生新细胞所需的生物量（例如核苷酸、氨基酸和脂质）。支持这一观点的是最近的研究表明：（i）与细胞增殖相关的几个信号通路也调节将营养物质纳入生物量的代谢途径；以及（ii）某些与癌症相关的突变使癌细胞能够以有利于增殖而不是有效ATP产生的方式获得和代谢营养物质。更好地理解细胞代谢和生长控制之间的机制联系，最终可能会导致更好的人类癌症治疗。

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图1
微生物和多细胞生物的细胞在相似的环境条件下具有相似的代谢表型。经历指数增长的单细胞生物通常通过将葡萄糖发酵成乙醇等小有机分子来生长。这些有机体和多细胞有机体中的增殖细胞都主要通过糖酵解代谢葡萄糖，以乙醇、乳酸或其他有机酸（如乙酸或丁酸）的形式排出大量碳。缺乏营养的单细胞生物主要依赖于氧化代谢，而多细胞生物中的细胞也不受刺激增殖。这种进化保守性表明，在营养限制期间的氧化代谢和细胞增殖期间的非氧化代谢具有优势。

图2
氧化磷酸化、厌氧糖酵解和需氧糖酵化之间差异的示意图（Warburg效应）。在有氧的情况下，非增殖（分化）组织首先通过糖酵解将葡萄糖代谢为丙酮酸，然后将线粒体中的大部分丙酮酸完全氧化为CO₂在氧化磷酸化过程中。因为氧气是葡萄糖完全氧化的最终电子受体，所以氧气对这一过程至关重要。当氧气受到限制时，细胞可以通过产生乳酸（厌氧糖酵解）将糖酵解产生的丙酮酸从线粒体氧化磷酸化中转移出来。厌氧糖酵解过程中乳酸的生成允许糖酵分解继续进行（通过NADH循环回到NAD⁺)但与氧化磷酸化相比，产生的ATP最少。Warburg观察到，无论是否有氧气存在（有氧糖酵解），癌细胞都倾向于将大多数葡萄糖转化为乳酸。正常增殖组织具有这种特性。线粒体仍有功能，癌细胞和正常增殖细胞中的某些氧化磷酸化仍在继续。然而，有氧糖酵解在生成ATP方面不如氧化磷酸化有效。在增殖细胞中，约10%的葡萄糖被转移到丙酮酸生产上游的生物合成途径。

图3
增殖细胞中活跃的代谢途径直接受涉及已知致癌基因和抑癌基因的信号通路控制。该示意图显示了我们目前对糖酵解、氧化磷酸化、戊糖磷酸途径和谷氨酰胺代谢如何在增殖细胞中相互关联的理解。这种代谢线路允许NADPH的产生和乙酰辅酶A向胞浆的流动以进行脂质合成。这些代谢途径中的关键步骤可能受到已知对细胞增殖重要的信号通路的影响。生长因子受体的激活导致酪氨酸激酶信号和PI3K激活。通过AKT，PI3K激活刺激葡萄糖摄取和通过糖酵解早期的流动。酪氨酸激酶信号通过糖酵解的后期步骤负向调节流量，使糖酵化中间体可用于大分子合成以及支持NADPH的生成。Myc促进谷氨酰胺代谢，也支持NADPH的产生。LKB1/AMPK信号和p53通过糖酵解降低细胞应激反应中的代谢流量。LKB/AMPK或p53引起的糖酵解流量减少可能是在低能量利用或氧化应激期间阻断增殖代谢的适应性反应。抑癌基因显示为红色，致癌基因显示为绿色。关键代谢途径用白色方框标记为紫色，控制这些途径中关键步骤的酶用蓝色表示。其中一些酶有望成为癌症的新治疗靶点。苹果酸酶是指NADP⁺-特异苹果酸脱氢酶[系统名称（S）-苹果酸：NADP⁺氧化还原酶（草酰乙酸脱羧）]。

图4
PET和葡萄糖类似物FDG显示肿瘤葡萄糖代谢减少，预测抗癌治疗的反应。图示为一种恶性肉瘤（胃肠道间质瘤）患者在接受酪氨酸激酶抑制剂（舒尼替尼）治疗前后输注FDG后，在混合PET/CT扫描仪上获得的FDG-PET和计算机断层扫描（CT）的冠状融合图像。治疗前，通过FDG-PET/CT很容易看到肿瘤（T）(左边). 治疗4周后(**正确的**)尽管CT上持续出现异常，但肿瘤没有摄取FDG。多余的FDG通过尿液排出，因此肾脏（K）和膀胱（B）也显示为标记。[图片由波士顿达纳-法伯癌症研究所A.D.Van den Abbeele提供]

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