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.2009年5月15日;69(10):4415-23.
doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-2839。 Epub 2009年5月5日。

ATF4稳定和自噬在硼替佐米治疗乳腺癌细胞耐药性中的作用

附属公司

ATF4稳定和自噬在硼替佐米治疗乳腺癌细胞耐药性中的作用

曼努埃拉·米拉尼等。 癌症研究. .

摘要

泛素蛋白酶体系统在细胞内稳态中起着关键的调节作用。硼替佐米对26S蛋白酶体的抑制导致错误折叠蛋白的积累,导致内质网应激,随后出现称为未折叠蛋白反应(UPR)的协调细胞反应。内质网应激也是大自噬的一种有效诱导剂。硼替佐米是26S蛋白酶体的一种选择性和有效抑制剂,已被批准用于治疗多发性骨髓瘤。硼替佐米的临床试验表明,对某些类型的癌症有很好的疗效,但对包括乳腺癌在内的其他一些癌症则没有效果。在本研究中,我们发现硼替佐米诱导MCF7乳腺癌细胞的UPR和自噬。令人惊讶的是,硼替佐米没有诱导PERK磷酸化,这是UPR的关键初始步骤。我们表明,硼替佐米诱导自噬依赖于ATF4的蛋白酶体稳定和ATF4上调LC3B。我们发现ATF4和LC3B在激活自噬和保护细胞免受硼替佐米诱导的细胞死亡中起着关键作用。我们的实验还表明,HDAC6敲除导致LC3B蛋白减少和自噬减少。我们的研究表明,通过ATF4诱导自噬可能是硼替佐米治疗乳腺癌的一种重要耐药机制,靶向自噬可代表一种新的方法,使乳腺癌对硼替佐米增敏。

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