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.2009年3月32日：347-81。
doi:10.1146/annurev.neuro.31.060407.125536。

发育中神经元轴突-末端极性的建立

安东尼·巴恩斯 1, 弗兰克·波勒克斯
附属公司
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发育中神经元轴突-末端极性的建立

安东尼·巴恩斯等。 神经科学年度回顾. 2009.

摘要

神经元是体内极化程度最高的细胞类型之一，轴突和树突的极化是神经元在大脑中整合和传输信息的能力的基础。主要使用体外方法，如啮齿动物海马和皮层神经元的分离培养，在鉴定神经元极性建立的细胞和分子机制方面取得了重大进展。该模型导致了一种主流观点，即神经元极化在很大程度上是由细胞内信号通路的随机、不对称激活所决定的。最近的证据表明，细胞外信号在体内外神经元极化过程中起着指导作用。在这篇综述中，我们综合了支持一个综合模型的最新数据，即细胞外线索协调细胞内信号，这是导致神经元对称性初始断裂导致轴突-末端极化的基础。

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数字

图1
图1。神经元极化的细胞类型特异性模式体内
导致四种不同脊椎动物神经元细胞类型中轴突和树突极化出现的事件序列示例体内在这些图形中，新生轴突用红色表示，体细胞结构域用紫色表示。(A类)体内斑马鱼视网膜神经节细胞的极化(达尼奥雷里奥)和鼠标(小家鼠). 以顶端和基底附着为特征的神经上皮祖细胞在顶端表面经历不对称细胞分裂（A1-A3）。当细胞周期退出时，细胞核经历基底移位（A4），特别是失去顶端附着，而其基底突起开始沿着基底膜生长（A5）。因此，轴突（红色）从基底突起出现，树突从顶端突起出现（A6）。(B)小鼠视网膜双极细胞的极化。神经上皮前体细胞（B1）首先失去其基底附着，然后在内网状层（IPL）开始分支，从而转化为双极细胞，而在（B2）失去顶端附着（B3）之前，顶端突起在预期的外网状层中开始分支。轴突从基底突起（红色）出现，树突从顶端突起（B4）出现。(C)哺乳动物小脑颗粒细胞的极化。颗粒细胞祖细胞在外丛状层（EGL；C1）中迅速分裂，在细胞周期开始退出时采用双极形态（C2），然后与前缘和后缘突起（C3）切向迁移。另一个过程从细胞体切向（C4）出现，成为主导过程，导致其向内颗粒层（IGL；C5）迁移。尾部突起形成一个典型的T形轴突（C6中为红色），而前部突起形成树突结构域。(天)哺乳动物新皮质中径向迁移的锥体神经元的极化。E11和E17之间的神经元由小鼠新皮质心室区的放射状胶质前体细胞生成。这些细胞在软脑膜表面的基底膜上有一个长的基底（放射状）突起，在心室侧有一个短的顶端突起（D1；详见图5）。当细胞周期通过不对称细胞分裂（D2）退出时，有丝分裂后神经元（蓝色）经历多极转变，在径向形成一个主要突起（D4）之前，多个突起迅速从细胞体（D3）中出现，成为主导突起（LP）。此时，神经元沿着放射状胶质突起（D5）启动放射状移位，并留下一个拖尾突起，在中间区（红色）切线伸长。细胞体继续向其最终目的地（皮质板顶部；CP）移位，而轴突迅速伸长（D6）。主导过程产生顶端树突（D7中为紫色），在边缘区开始局部分支，而在出生后的第一周（直到径向迁移结束），随着后期出生的神经元（橙色D10中）绕过其前身（内-外累积模式），细胞体将腹侧移位（D8-D9）。改编自：（a.）Hinds&Hinds（1978）和Zolessi等人（2006）；（b）Morgan等人（2006年）；（c）Rakic（1971年）、Komuro和Rakic（2001年）以及Gao和Hatten（1993年）；（d.）Shoukimas和Hinds（1978）、Rakic（1972）、Noctor等人（2003）、Hatanaka和Murakami（2002）
图2
图2。神经元极化之间的平行性在体外和体内
导致皮质锥体神经元极化的事件序列的比较体内和在体外. (A类)如图1D所示，锥体神经元的轴突-终末极性分别来源于尾部突起（TP）和前导突起（LP）的极化出现。体内，锥体神经元在出生后的第一周内获得其末端极性的其他关键特征，如轴突起始段（AIS；黄色盒）和树突棘（粉红色突起）。(B)在分离培养物中，有丝分裂后的皮层神经元表现出特定的转变，正如Dotti等人1988年对海马神经元的经典描述。在第1阶段，未成熟的有丝分裂后神经元表现出强烈的跛行和丝状突起活动，导致出现单个未成熟的突起，即第2阶段。第三阶段是一个关键步骤，神经元对称性被打破，单个突起迅速生长成为轴突（红色），而其他突起获得树突身份。第四阶段的特征是轴突和树突快速生长。最后，5期神经元是终末分化的锥体神经元，含有树突棘和AIS。
图3
图3。神经元极化过程中哺乳动物轴突规范的信号通路
详见正文。G蛋白偶联受体（GPCR）。细胞外基质（ECM）。红色箭头表示负调控，而蓝色箭头表示激活。
图4
图4。细胞外线索对神经元极化指导作用的实验证据在体外
(A-B公司)当海马神经元被镀在涂有交替底物的条纹上时，如细胞粘附分子NgCAM（蓝色）和聚-L-赖氨酸（PLL）加层粘连蛋白（黄色），第一个接触新底物的突起（a和B中的箭头）被指定为轴突（红色）。请注意，无论基质界面的类型如何，都可能发生轴突规范事件（参见A和B），这表明在这些情况下，当未指定的轴突检测到基质组成而非特定基质的相对变化时，可能会发生轴突规范。改编自（Esch等人1999）(C-E公司)当神经突遇到条纹边界（C）时，海马神经元被镀在涂有PLL（紫色）或PLL加牛血清白蛋白（BSA）的对照条纹上，没有显示出轴突规范的趋势，而未成熟的神经突遇到含有脑源性神经营养因子（BDNF）的条纹时，则成为轴突（D）。如果神经元表达非磷酸化形式的LKB1（LKB1S431A系列; E） ●●●●。改编自（Shelly等人，2007年）。(F-G型)薄片覆盖试验用于测试皮层壁是否包含细胞外信号，这些信号可能会使轴突向心室极化。在本实验中，将未成熟的E18大鼠皮层神经元分离并用DiI荧光标记，然后将其镀到等时E18或异时（P3）皮层切片上。电镀后仅三小时，大多数神经元就有一个短的轴突成为轴突，从而可以在两种假设之间进行测试：在场景1中，极化轴突的出现是固有极化的唯一结果，例如从神经上皮细胞祖细胞遗传而来（见图5和图6）。在这种情况下，板状神经元应显示出轴突出现的随机方向。根据场景2，分级的细胞外线索能够使轴突出现的方向极化，因此，切片上的神经元应该显示出定向的轴突向心室生长。Polleux等人（1998年）证明，情景2最有可能发生，因为在该分析中，皮质板中的绝大多数锥体神经元显示定向轴突生长，仅在电镀后数小时（箭头位于图4G（Polleux等人，1998年）。
图5
图5。细胞外线索对神经元极化指导作用的实验证据体内
(A类)在秀丽线虫，未成熟的HSN神经元经历一系列形态学变化，导致其轴突在幼虫期4（L4）（A1）腹侧的极化生长。最值得注意的是，在L2早期观察到的极化lamelipodial突起与吸引Netrin受体（Unc40）和细胞内细胞骨架效应器Lamellipodin（MIG-10）（A2）的极化分布相关，并且还需要自胚胎腹侧分泌的Netrin（UNC-6）的存在Unc6公司突变体在L2早期表现出非定向生长，伴随着UNC-40（A3）的非对称分布。改编自（Adler等人2006）(B)迁移过程中的轴极化爪蟾视网膜神经节细胞。如图1A所示，视网膜神经节细胞在其细胞体基底移位至神经节细胞层时，会继承其轴突-树突极性。在这些细胞中，分裂祖细胞的基本过程引起迁移RGC的主导过程，RGC成为轴突（红色）。Zolessi等人利用活细胞成像技术证明，中心体和极性复合物蛋白PAR3在易位过程中定位于RGC的顶端。包含非典型蛋白激酶C（aPKC）、α-连环蛋白和F-肌动蛋白的顶膜在尾部过程中也位于易位RGC的顶部。因此，在RGC中，PAR3/顶端极性复合体定位在后突中，后突成为树突结构域，而在基底侧，前突成为沿着基底膜快速生长的轴突。改编自（Zolessi等人，2006年）。(C)LKB1和SAD激酶在锥体皮质神经元极化中功能的细胞和分子模型。（C1）在放射状胶质前体细胞不对称分裂时，早期非极化有丝分裂后神经元在室下区有一个非定向突起生长的短暂阶段，然后在中间区采用双极性形态，在中间区进行放射状迁移，主要过程朝向软脑膜表面，拖尾过程朝向心室。（C2）根据最近的报告（Barnes等人2007年，Shelly等人2007年），我们建议体内，拖尾过程被指定为轴突，以响应推测的细胞外线索，这些线索优先诱导丝氨酸431上LKB1的磷酸化。修改自（Barnes等人2008）。
图6
图6。上皮细胞极性、神经上皮祖细胞极性和有丝分裂后神经元极性的关系
(A类)上皮细胞极性和神经上皮细胞的极性平行。上皮细胞有两个主要的细胞膜隔室：顶端膜和基底侧膜，由紧密连接（TJ）和粘附连接（AJ）分隔，两者兼作细胞粘附位点和阻止顶端和基底侧域之间直接交换的强大扩散屏障。神经上皮祖细胞形成假上皮体内其特征是通过其放射状突起与软脑膜表面的基底附着，以及由钙粘蛋白为基础的粘连连接分开的顶端结构域。(B)皮层神经上皮祖细胞顶端极性分子控制的潜在模型及其与有丝分裂后神经元极性的潜在关系。最近参与皮质祖细胞顶端极性的几种蛋白质复合体包括（1）中心体蛋白Cep120-TACC1-3和微管，（2）由钙粘蛋白和连环蛋白组成的Numb-regulated adherens连接，以及（3）非典型蛋白激酶C（aPKC）-cdc42-Par3/6（详见正文）。问号指出了关于顶端极性复合体的特定分子组分之间的功能相互作用的未解决问题。在细胞周期退出期间，中心体可能在轴突规范中发挥作用（de-Anda等人，2005年），因为中心体留下的“顶端痕迹”暂时定位于多极神经元的基底，多极神经元可能在确定拖尾过程（未来轴突）的位置中发挥作用当神经元开始放射状移位时，移位到主导过程的底部（未来的顶端树突）之前（Tsai等人，2007年）。
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