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2009年4月23日;360(17):1729-39.
doi:10.1056/NEJMoa0801560。

HTRA1突变与家族性缺血性脑小血管疾病的相关性

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HTRA1突变与家族性缺血性脑小血管疾病的相关性

Kenju Hara村等。 英国医学杂志
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摘要

背景:伴有皮层下梗死和白质脑病(CARASIL)的常染色体隐性脑动脉病的遗传原因尚不清楚,该病的特征是缺血性、非高血压、脑小血管病并伴有脱发和脊椎病。

方法:在5个CARASIL家系中,我们进行了连锁分析、疾病相关区域的精细定位以及候选基因的序列分析。我们还对野生型和突变型基因产物进行了功能分析,并测量了转化生长因子β(TGF-β)家族成员的信号传导,以及两名CARASIL患者大脑小动脉中的基因和蛋白表达。

结果:我们发现该病与染色体10q上的2.4-Mb区域有关联,该区域包含HtrA丝氨酸蛋白酶1(HTRA1)基因。HTRA1是一种丝氨酸蛋白酶,可抑制TGF-β家族成员的信号传导。序列分析显示HTRA1有两个无义突变和两个错义突变。错义突变和一种无义突变导致蛋白质产物的蛋白酶活性水平相对较低,并且不会抑制TGF-β家族的信号传导。另一种无义突变通过信使RNA的非传感介导衰变导致HTRA1蛋白的丢失。对患者大脑小动脉的免疫组织化学分析显示,增厚的内膜中纤维连接蛋白和云芝聚糖的胞外A区和中膜中TGF-β1的表达增加。

结论:CARASIL与HTRA1基因突变有关。我们的发现表明TGF-β家族抑制信号传导与缺血性脑小血管病、脱发和脊椎病之间存在联系。

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