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.2009年5月29日；324(5931):1196-8.
doi:10.1126/science.1173507。 Epub 2009年4月16日。

蛋白酶体对低氧反应的调节调节秀丽隐杆线虫的衰老

兰贾娜·梅塔 1, 凯瑟琳·斯坦克劳斯, 乔治·L·苏廷, 弗雷斯尼达·J·拉莫斯, 劳拉·S·沙米, Alexander啊, 克里斯蒂娜·戴维斯, 德文·钱德勒-布朗, 马特·凯伯林
附属公司

蛋白酶体对低氧反应的调节调节秀丽隐杆线虫的衰老

兰贾娜·梅塔等。 科学类. .

摘要

秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans von Hippel-Lindau）抑癌同源物VHL-1是一种cullin E3泛素连接酶，通过促进泛素化和低氧反应转录因子HIF-1的降解来负调控低氧反应。在这里，我们报道了VHL-1的缺失显著增加了寿命，并增强了对聚谷氨酰胺和β淀粉样蛋白毒性的抵抗力。HIF-1的缺失对VHL-1具有上位性，表明HIF-1作用于VHL-1的下游，调节衰老和蛋白质毒性。VHL-1和HIF-1通过不同于饮食限制和胰岛素样信号的机制控制寿命。这些发现将VHL-1和缺氧反应定义为另一种寿命和蛋白质稳态途径。

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数字

图1
图1
VHL-1和EGL-9调节蛋白质毒性应激和寿命。RNAi敲除vhl-1型显著增强对(A类)聚谷氨酰胺毒性(第页<1×10−5)和(B类)淀粉样β毒性(第页<1×10−5)，相对于喂食空载体（EV）细菌的动物。RNAi敲除egl-9显著增强对(C类)聚谷氨酰胺毒性(第页<1×10−5)和(D类)淀粉样β毒性(第页<1×10−5)，相对于喂食EV细菌的动物。RNAi敲除(E类)vhl-1型(第页<1×10−5)或(F类)egl-9(第页<1×10−5)与EV-fed对照组相比，成人寿命显著延长。表S1和S6中的瘫痪和寿命统计。
图2
图2
VHL-1以依赖HIF-1的方式调节寿命、年龄色素积累和繁殖。的基因结构(A类)已知缺氧诱导因子-1剪接变体，hif-1（ia4）删除，以及hif-1（RNAi）、和(B类)已知vhl-1型拼接变体，vhl-1（ok161）删除，以及vhl-1（RNAi）.黑框代表外显子；黄色*表示终止密码子。蓝色方框表示Anringer（Ah）或Vidal（Vi）文库克隆的RNAi目标序列。用于击倒的RNAi克隆缺氧诱导因子-1和vhl-1型针对所有已知的剪接变体。(C类)Vhl-1（ok161）动物的寿命明显长于野生型（N2）动物(第页<1×10−5);vhl-1（ok161）hif-1（ia4）双突变动物的寿命不超过N2(第页=0.66). (D类)删除vhl-1型(第页<1×10−5). N2与vhl-1（ok161）hif-1（ia4）双突变体动物(第页=0.17). (E类)Vhl-1（ok161）动物产生的后代明显少于N2动物(第页=3.6×10−3). 未观察到幼崽大小的显著差异vhl-1（ok161）hif-1（ia4）双突变体动物(第页=0.69）或hif-1（ia4）动物(第页=0.43）。D、E中的数据是每种情况下至少9只动物的平均值±SD。表S6中提供了寿命统计数据。
图3
图3
VHL-1和HIF-1通过不同于饮食限制的机制调节寿命。(A类)N2和hif-1（ia4）动物(第页=0.97). (B类)BD显著延长了vhl-1（ok161）动物(第页<1×10−5)或(C类)vhl-1（ok161）;hif-1（ia4）双突变动物(第页<1×10−5). (D类)Hif-1（RNAi）不会显著改变eat-2（公元465年）动物(第页=0.6). (E类)eat-2（公元465年）相对于N2，突变显著降低咽部泵血率(第页<1×10−5)或vhl-1（ok161）动物(第页<1×10−5). N2和vhl-1（ok161）动物(第页=0.06). 数据为平均值±标准偏差。（F）相对于在常氧条件下喂食空载体（EV）细菌的动物，vhl-1（RNAi）如LGG-1:：GFP点的存在所示，在常氧或缺氧（hyp，0.5%氧气）条件下EV生长时，不能显著增加自噬(第页分别为0.6和0.5）。对每种情况下的35只动物进行EV成像vhl-1（RNAi). 对7只动物进行缺氧成像。数据为平均值±SEM。寿命统计数据见表S6。
图4
图4
胰岛素/IGF-1样信号和VHL-1通过不同的机制调节寿命。Daf-2（RNAi）显著延长(A类)vhl-1（ok161）(第页<1×10−5), (B类)hif-1（ia4）(第页<1×10−5)，或(C类)hif-1（ia4）；vhl-1（ok161）动物(第页<1×10−5). (D类)Vhl-1（RNAi）不会诱导DAF-16的核定位。Daf-2（RNAi）或热休克显著增加DAF-16核病灶(第页<1×10−5在每种情况下）。对每组10只动物的每只动物的DAF-16核病灶进行量化。(E类)Daf-16（RNAi）不会阻止删除寿命延长vhl-1型(第页<1×10−5).（F）删除vhl-1型显著降低喂食空载体细菌的动物的自荧光(第页<1×10−5)或daf-16（RNAi）(第页=0.004），但不会降低喂食动物的自身荧光hif-1（RNAi）(第页=0.9). 每种情况下随机选择的至少10只动物的平均积分像素密度。表S6提供了寿命统计数据。D、F中的数据为平均值±SEM。
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