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.2009年5月；58(5):704-20.
doi:10.1136/gut.2008.156307。

作为慢性肝病靶点的Toll样受体

A Mencin公司 1, J Kluwe公司, R F施瓦布
附属公司

作为慢性肝病靶点的Toll样受体

A Mencin公司等。 肠子. 2009年5月.

摘要

Toll样受体（TLR）识别病原体相关分子模式（PAMP）以检测病原体的存在。TLR除了在先天免疫中发挥作用外，在炎症调节中也发挥着重要作用，即使在无菌条件下，如损伤和伤口愈合。这种参与至少部分取决于TLR识别几种称为损伤相关分子模式（DAMPs）的内源性TLR配体的能力。肝脏不仅是细菌性PAMP在许多疾病状态下的主要靶点，而且在损伤后还上调了几个DAMP。因此，TLR介导的信号与许多慢性肝病有关。在此，我们将总结TLR和TLR配体在肝纤维化和肝硬化、病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病和肝细胞癌的病理生理学中作用的最新研究结果，并强调TLR激动剂的潜在作用，用于治疗慢性肝病的拮抗剂和益生菌。

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数字

图1
图1。TLR信号
主要由病毒PAMPS激活的TLR位于内体，而主要由细菌PAMPS活化的TLR则位于细胞表面。除了PAMP外，包括透明质酸和HMGB1在内的几种内源性介质也被认为可以激活TLR2和TLR4。TLR通过两个适配器分子MyD88和Trif介导其信号传导，以诱导上调前炎症和抗病毒基因。MyD88诱导的信号（以橙色标记）主要激活NF-κB、IRF-7和JNK，Trif-依赖信号（以蓝色标记）主要活化NF-κ的B和IRF-3（改编自Schwabe等人，《肠胃病学》130:1886-900）。
图2
图2。肠上皮屏障预防细菌移位
在正常情况下，不同水平的一些保护机制确保只发生少量的细菌移位：（i）限制需氧和兼性厌氧细菌生长和移位的厌氧菌优势等内部因素；（ii）胆汁抑制细菌过度生长；（iii）IgA阻止微生物进入并将IgA结合的微生物从固有层输送回内腔（iv）厚厚的粘液层防止细菌接触和附着（v）完整的紧密连接防止细胞旁渗透（vi）粘液相关淋巴组织（MALT）吞噬细胞易位细菌。（改编自Wiest等人，《肝病学》2005；41:422–33.）
图3
图3。LPS-TLR4信号级联促进酒精性肝损伤
口服酒精会增加肠道通透性，导致门静脉LPS水平升高。在肝脏中，LPS通过MyD88诱导的依赖性途径与Kupffer细胞上的TLR4结合，激活NF-κB和NADPH氧化酶。Kupffer细胞释放细胞因子通过对肝细胞的直接作用招募中性粒细胞促进肝细胞损伤。
图4
图4。脂多糖促进肝星状细胞活化和纤维化
肝损伤后，细菌微生物群和肠粘膜屏障的改变导致LPS易位增加。LPS直接靶向静止的肝星状细胞，导致（i）TGFβ假受体Bambi的下调和（ii）趋化因子的上调。这两种信号相互补充，促进肝星状细胞活化：1。Bambi通过TLR4-MyD88-NF-κB信号级联下调，使肝星状细胞对TGFβ的作用敏感。2.趋化因子诱导Kupffer细胞向肝星状细胞迁移，Kupffers细胞是受损肝脏中TGFβ的主要来源。总之，这两种机制允许Kupffer细胞通过TGFβ依赖性激活肝星状细胞，导致细胞外基质沉积增加和肝纤维化。
图5
图5。丙型肝炎病毒对TLR信号的正调控和负调控
HCV的双标记RNA在内体内与TLR3结合。然而，有效的TLR3信号通过2种机制阻止：（i）HCV NS3/4A降解Trif和（ii）NS3结合TBK1并阻断TBK1和IRF3之间的关联。此外，HCV NS5A还在MyD88水平阻断TLR9诱导的水平。HCV对这些抗病毒途径的干扰阻止了免疫系统根除HCV。同时，一些HCV蛋白通过TLR2和TLR4促进炎症信号。HCV NS3对MyD88信号的抑制可能会抑制这些反应，但可能会导致慢性炎症，并可能导致纤维化和肝硬化的进展。（图基于[8]）。
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