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.2009:27:165-97.
doi:10.1146/annurev.immuniol.021908.132620。

动脉粥样硬化的免疫和炎症机制（*）

埃琳娜·加基纳 1, 克劳斯·莱伊
附属公司
审查

动脉粥样硬化的免疫和炎症机制（*）

埃琳娜·加基纳等。 免疫年度收益. 2009.

摘要

动脉粥样硬化是一种大中型动脉壁的炎症性疾病，由血液中低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平升高引起。虽然树突状细胞（DC）和淋巴细胞存在于正常动脉的外膜中，但它们的数量大大增加，在人和小鼠动脉粥样硬化动脉中的分布也发生了变化。巨噬细胞、树突状细胞、泡沫细胞、淋巴细胞和其他炎性细胞存在于内膜动脉粥样硬化病变中。在这些病变下方，外膜白细胞组织成簇，类似于第三淋巴组织。实验干预可以减少可用的血单核细胞的数量，而巨噬细胞、大多数DC和泡沫细胞都来源于此，并在不改变血脂的情况下减少动脉粥样硬化损伤负担。在致动脉粥样硬化条件下，内皮细胞产生的一氧化氮减少，活性氧（ROS）和晚期糖基化终产物（AGE）的负担增加。使产生ROS的NADPH氧化酶或AGE受体（RAGE）失能具有有益的作用。靶向炎症粘附分子也可以减少动脉粥样硬化。相反，去除或阻断IL-10或TGF-β会加速动脉粥样硬化。分泌天然抗体的调节性T细胞和B1细胞具有动脉粥样硬化保护作用。本文综述了我们目前对动脉粥样硬化炎症和免疫机制的认识。

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数字

图1
图1
动脉粥样硬化中的免疫和炎症细胞。动脉粥样硬化病变(前景，底部)以及相对未受影响的区域。病变上方的内皮细胞呈多边形（鹅卵石状），而正常内皮细胞则与血流方向一致。正常内膜很薄，在这种分辨率下是看不见的，但它在病变区域大大扩张，其中含有血管树突状细胞、巨噬细胞和泡沫细胞(蓝色)以及偶尔的T淋巴细胞(灰色)。坏死核心周围的泡沫细胞(棕色的)它被认为是由经历了二次坏死的泡沫细胞组成的。正常的介质由平滑肌细胞填充，平滑肌细胞由几个弹性层组织(洋红线条)。当平滑肌细胞呈现分泌表型并可能形成泡沫细胞时，这些叶片会分开。髓样细胞(蓝色)侵入病变区的中层。正常外膜由稀疏的T细胞填充(灰色)，B细胞(绿色)和其他淋巴细胞(棕色的)以及血管DC(蓝色)。在病变区域(底部)，淋巴细胞组织成三级淋巴结构，含有高内皮微静脉和其他血管。血管生成过程最终导致新生血管侵入内膜，这一过程被认为会破坏斑块的稳定性并导致破裂事件的发生。正常外膜含有一些微血管（背景为血管），这些微血管不穿透将介质与外膜分隔开来的弹性层。
图2
图2
单核细胞向动脉粥样硬化预防血管壁募集。单核细胞利用粘附分子和趋化因子受体的重叠网络进入动脉壁。P-选择素支持滚动和单核细胞-血小板相互作用。单核细胞α4β1整合素与内皮细胞VCAM-1相互作用，降低滚动速度，导致牢固粘附。表面固定化趋化因子，包括CXCL1、CXCL2、CXCL4、CCL5和其他，可以在单核细胞滚动时激活单核细胞，导致α4β1整合素通过内外信号和受体聚集。Ly6C高的单核细胞使用CCR2、CX3CR1和CCR5迁移到主动脉，而Ly6C低的单核细胞使用CCR5。与未知配体相互作用的L-选择素和可能与CXCL16相互作用的CXCR6在一定程度上负责淋巴细胞的募集，可能来自血管和高内皮微静脉的损伤下。
图3
图3
巨噬细胞功能。巨噬细胞表达清除剂受体（SR）、TLR和其他病原体相关分子模式（PAMP）受体。这些受体的参与导致释放促炎细胞因子IL-1、IL-6、IL-12、IL-15、IL-18、TNF-α和MIF，以及抗炎IL-10和TGF-β。血管内皮生长因子（VEGF）促进血管生成。
图4
图4
DC和T细胞之间的相互作用。DC可能在共刺激分子如CD40、OX40L、CD80和CD86的背景下向T细胞提供可能的动脉粥样硬化抗原（可能来自HSP-60和oxLDL），从而诱导T细胞分化和增殖。虽然动脉粥样硬化中记录到Th1偏向反应，但也有大量证据表明Th2细胞在成熟病变中可能发挥作用。新发现的Th17细胞是否也发挥作用尚待研究。Treg细胞具有抗动脉粥样硬化作用，主要通过分泌IL-10和TGF-β对动脉粥样硬化起保护作用。
图5
图5
巨噬细胞和树突状细胞从动脉壁流出。控制巨噬细胞和树突状细胞在动脉粥样硬化血管中滞留的因素尚未明确，但鞘氨醇-1-磷酸（S1P）可能在这一过程中发挥作用。CCR7的表达对于DC和巨噬细胞从动脉粥样硬化斑块中退出是必要的。
图6
图6
NK细胞。活化的NK细胞产生IFN-γ，促进Th1反应，并释放穿孔素和颗粒酶，导致靶细胞凋亡。
图7
图7
NKT细胞。树突状细胞向表达Vα14 TCR的NKT细胞提供CD1分子上的糖脂。这导致NKT细胞产生Th1细胞因子IFN-γ和TNF-α，Th2细胞因子IL-4、IL-5和IL-13，抗炎细胞因子IL-10，树突状细胞产生IL-12。
图8
图8
肥大细胞。肥大细胞与树突状细胞的相互作用可能促进致动脉粥样硬化前TNF-α、INF-γ和IL-6的释放，以及广泛的蛋白酶、5-脂氧合酶产物白三烯（LT）B4和GM-CSF。肥大细胞可能指导Th1或Th2反应的发展。
图9
图9
B细胞。B细胞的B1亚群独立于T细胞的帮助，并产生IgM天然抗体，似乎具有保护动脉粥样硬化的功能。它们可能由外来或自身抗原通过其B细胞受体（BCR）触发。依赖Th1的B2细胞产生IgG2a和IgG1。B细胞也产生IL-10。
图10
图10
中性粒细胞。中性粒细胞虽然在成熟动脉粥样硬化病变中罕见，但与覆盖动脉粥样硬化病变的内皮细胞相互作用，并可能释放活性氧物种（ROS）、髓过氧化物酶（MPO）、蛋白酶和趋化因子CXCL1和CXCL8。
图11
图11
血小板。活化血小板释放促炎性IL-1β、CD40L、CXCL12、CXCL4和CCL5以及抗炎性TGF-β。通过P-选择素与PSGL-1结合，血小板与单核细胞相互作用。
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