Mutations in FUS, an RNA processing protein, cause familial amyotrophic lateral sclerosis type 6

doi:10.1126/science.1165942

.2009年2月27日；323(5918):1208-1211.

doi:10.1126/science.1165942。

RNA处理蛋白FUS的突变导致家族性肌萎缩侧索硬化症6型

附属公司

¹伦敦国王学院临床神经科学系，英国伦敦SE5 8AF精神病学研究所医学研究委员会（MRC）神经变性研究中心。
²伦敦国王学院神经科学系，MRC神经变性研究中心，精神病学研究所，伦敦SE5 8AF，英国。
^三澳大利亚新南威尔士州康科德澳大利亚和新西兰陆军兵团（ANZAC）研究所诺思科特神经科学实验室，邮编：2139。
⁴澳大利亚新南威尔士州悉尼市悉尼大学医学院，邮编：2139。
⁵澳大利亚新南威尔士州康科德市康科德医院分子医学实验室，邮编：2139。
⁶英国伦敦W12 0NN哈默史密斯医院伦敦帝国理工学院医学院神经科学和心理健康科。

^#贡献均等。

PMID： 19251628
预防性维修识别码：项目经理4516382
内政部： 10.1126/科学.1165942

RNA处理蛋白FUS的突变导致家族性肌萎缩侧索硬化症6型

卡罗琳·万斯等。科学类. 2009.

.2009年2月27日；323(5918):1208-1211.

doi:10.1126/science.1165942。

附属公司

¹伦敦国王学院临床神经科学系，英国伦敦SE5 8AF精神病学研究所医学研究委员会（MRC）神经变性研究中心。
²伦敦国王学院神经科学系，MRC神经变性研究中心，精神病学研究所，伦敦SE5 8AF，英国。
^三澳大利亚新南威尔士州康科德澳大利亚和新西兰陆军兵团（ANZAC）研究所诺思科特神经科学实验室，邮编：2139。
⁴澳大利亚新南威尔士州悉尼市悉尼大学医学院，邮编：2139。
⁵澳大利亚新南威尔士州康科德市康科德医院分子医学实验室，邮编：2139。
⁶英国伦敦W12 0NN哈默史密斯医院伦敦帝国理工学院医学院神经科学和心理健康科。

^#贡献均等。

PMID： 19251628
预防性维修识别码：项目经理4516382
内政部： 10.1126/科学.1165942

摘要

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，有10%的病例是家族性的。我们在一个与ALS6相关的英国血统中发现了编码融合肉瘤（FUS）的基因的错义突变。在对197例家族性ALS指数病例的调查中，我们在8个家族中发现了另外两个错义突变。对三例FUS突变病例的尸检分析显示，FUS免疫活性细胞质内含物和主要是较低的运动神经元变性。细胞表达研究显示突变FUS蛋白的异常定位。FUS参与转录、RNA剪接和转运的调节，与另一种ALS基因TARDBP具有功能同源性，这表明运动神经元退化可能是一种共同的机制。

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数字

图1
在五个显性ALS家族中，FUS突变与疾病分离。受影响的个人用黑色符号表示，未受影响的人用开放符号表示。斜线符号表示已故人员。星号表示可以获得DNA的受影响个体。所有受试者都携带其家族的突变。出于保密原因，未受影响个体的性别、出生顺序和突变状态被省略。

图2
患有以下疾病的患者*保险丝*突变在下部运动神经元中形成细胞质FUS免疫反应性内含物。FUS突变患者脊髓前角（虚线）内FUS免疫标记物的抗体(一个到F类和箭头**O（运行）**). 对照组染色(**G公司**,**H（H）**、和米)，突变型SOD1 FALS(我和J型)和SALS(**K（K）**,**L（左）**、和N个)显示弥散核染色（箭头），强度可变，无夹杂物。比例尺，12μm[（A）至（L）]，50μm[（m）至（O）]。

图3
FUS突变导致亚细胞定位错误。(一个和B类)内源性FUS转染野生型（HA-FUS）的亚细胞定位_重量)和FUS突变体（HA-FUS_R521C型、HA-FUS_521H兰特)免疫荧光法在CV-1细胞（A）和大鼠皮层神经元（B）中测定。具有代表性的CV-1细胞的质膜（A，黄色虚线）和细胞核（A，红色虚线）在相位对比（A，左侧面板）和相应的FUS免疫荧光图像（A，右侧面板）上进行了概述。显示了具有代表性的皮层神经元的核二氨基-2-苯基吲哚（DAPI）染色（B，左面板）、FUS免疫荧光（B，中面板）和覆盖层（B，右面板）。比例尺，25μm（A），10μm（B）。(C类)与野生型和内源性相比，突变型FUS细胞质中显示FUS染色的CV-1细胞（上部面板）和皮层神经元（下部面板）的百分比显著增加。通过单向方差分析确定统计显著性(*P（P）*CV1和神经元<0.0001），然后进行Bonferroni多重比较试验（*，*P（P）*< 0.05; ***,*P（P）*<0.001). (D类)FUS突变体的细胞溶质分数显著增加。FUS转染N2A细胞_重量、FUS_R521C型、和FUS_521H兰特并通过HA免疫印迹抗体的密度测定法测定转染的FUS的量（平均值±SEM，n个=3）。用抗SOD1（胞浆）抗体和抗组蛋白H3（细胞核）抗体测定组分的纯度，并在总细胞裂解液中比较转染效率。通过Wilcoxon符号秩检验（*，*P（P）*< 0.05).

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[1] Shaw CE、al-Chalabi A、Leigh N.Curr。神经醇。神经科学。2001年代表；1:69.-公共医学

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[9] Greenway MJ等，《自然遗传学》。2006;38:411.-公共医学

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