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.2009年9月；11(9):2317-31.
doi:10.1089/ars.2009.2501。

氧化折叠：处理生成的等摩尔活性氧生成的细胞策略

清水一郎 1, 琳达·M·亨德肖特
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氧化折叠：处理生成的等摩尔活性氧生成的细胞策略

清水一郎等。 抗氧化氧化还原信号. 2009年9月.

摘要

所有真核细胞都有内质网（ER），内质网是合成细胞表面或细胞外空间蛋白质的场所。内质网的环境是氧化的，它支持形成链内和链间二硫键，以稳定新生蛋白质的折叠和组装。最近的实验数据表明，二硫键的形成并不是自发的，而是由二硫键通过一些中间蛋白质的酶转移引起的，分子氧是末端电子受体。因此，在氧化折叠过程中形成的每个二硫键应产生一个单一的活性氧物种（ROS）。据估计，胰腺和浆细胞等专用分泌组织每分钟可形成多达3-6百万个二硫键，预计这将导致产生相同数量的ROS分子。尽管用于处理这种氧化应激的方法尚不清楚，但最近的研究表明，不同类型的细胞使用不同的策略，未折叠蛋白反应（UPR）是防御的关键组成部分。

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图1。
图1。
内质网是一个贯穿细胞的膜网络。用淋巴特异性常驻ER蛋白pERpl转染HeLa细胞，并用多克隆pERp1抗血清和FITC-结合的抗兔Ig抗血清进行可视化。（有关此图例中颜色参考的解释，读者可参考本文的网络版本，网址为www.liebertonline.com/ars).
图2。
图2。
ER是分泌蛋白合成的位点。(1)蛋白质以共翻译方式进入内质网并立即开始折叠。(2)正常成熟的蛋白质被运输到高尔基体(三)而那些不能折叠的被识别出来并被26S蛋白酶体逆转录以降解。(4)为了应对内质网正常内稳态的失衡，未折叠蛋白积累并激活一种称为未折叠蛋白反应（UPR）的信号通路。（有关此图例中颜色参考的解释，读者可参考本文的网络版本，网址为www.liebertonline.com/ars).
图3。
图3。
二硫键的形成和还原机制。(A类)二硫键从氧化还原酶转移到底物蛋白质过程中形成的中间体示意图，以及纠正非途径中间体的机制。(B类)二硫键从Erol转移到PDI到基底的途径以及电子流到氧气的途径。这导致每形成一个二硫键就产生一个活性氧分子。（有关此图例中颜色参考的解释，读者可参考本文的网络版本，网址为www.liebertonline.com/ars).
图4。
图4。
Ire1信号通路。在没有内质网应力的情况下，Ire1以BiP结合单体的形式存在。当未折叠的蛋白质积累时，BiP被释放，Ire1形成同源二聚体，自磷酸化并激活其C末端编码的内切酶活性。激活的Ire1从XBP1转录本中移除26个碱基，XBP1被降级，现在编码一个完全活性的转录因子XBP1（S）。XBP1（S）可激活多个UPR靶点，随后在反应中受到负调控通过非片断形式的XBP1[XBP1（U）]异二聚体。（有关此图例中颜色参考的解释，读者可参考本文的网络版本，网址为www.liebertonline.com/ars).
图5：。
图5：。
PERK信号通路。与Ire1一样，PERK在正常生理条件下也是BiP结合单体。激活后，PERK齐聚，其激酶结构域被激活。该激酶的靶点是翻译启动复合物EIF2α的一个成分，它导致大多数cap依赖性翻译的短暂抑制。翻译阻滞的下游是NF-κB的激活，这是由于IκB，a G的丢失所致1细胞周期停滞，自相矛盾的是，ATF4（一种上调ROS代谢相关基因的转录因子）和GADD34（去磷酸化eIF2α）的翻译使翻译得以恢复。（有关此图例中颜色参考的解释，读者可参考本文的网络版本，网址为www.liebertonline.com/ars).
图6。
图6。
ATF6信号通路。ATF6被合成为一种跨膜蛋白，具有与BiP结合的管腔应力敏感域和细胞体定向转录因子域。在内质网应激期间，BiP被释放，从而被转运到高尔基体，在那里被S1P和S2P蛋白酶裂解。释放的转录因子进入细胞核并上调ER伴侣和XBP1 mRNAwww.liebertonline.com/ars).
图7。
图7。
UPR和ROS。Ero1催化的氧化折叠导致活性氧的产生，而活性氧又会破坏内质网中的蛋白质并激活不饱和蛋白反应，从而产生对活性氧解毒的蛋白质。相反，UPR激活导致内质网钙释放，从而导致线粒体功能障碍和更多ROS的产生。Ero1还导致GSH增加，GSH抑制ROS，表明Ero1和UPR在调节ROS中的相反功能。（有关此图例中颜色参考的解释，读者可参考本文的网络版本，网址为www.liebertonline.com/ars).
图8。
图8。
综合压力反应。在哺乳动物细胞中已经鉴定出四种不同的eIF2α激酶：GCN2、PERK、PKR和HRI，它们共享eIF2α磷酸化下游的反应，包括ATF4上调。ATF4在细胞对氧化折叠反应中抑制活性氧生成的反应中起着重要作用，包括增加含硫氨基酸的生成，这些氨基酸是谷胱甘肽和调节氧化还原反应的蛋白质的前体。（有关此图例中颜色参考的解释，读者可参考本文的网络版本，网址为www.liebertonline.com/ars).
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