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.2009年4月10日；284(15):10023-33.
doi:10.1074/jbc。M808818200。 Epub 2009年2月20日。

成纤维细胞生长因子-19，一种抑制肝脂肪酸合成的新因子

苏珊·巴特纳加 1, 霍莉·A·达姆伦, F布拉德利·希尔加特纳
附属公司

成纤维细胞生长因子-19，一种抑制肝脂肪酸合成的新因子

苏珊·巴特纳加等人。 生物化学杂志. .

摘要

以前的研究表明，在肥胖动物模型中，给予成纤维细胞生长因子-19（FGF-19）可以逆转糖尿病、肝脂肪变性、高脂血症和脂肪堆积。为了研究这种作用的机制，我们确定了FGF-19是否调节肝脏脂肪酸合成，这是控制葡萄糖耐受和三酰甘油在肝脏、血液和脂肪组织中积聚的关键过程。用重组FGF-19培养原代肝细胞，抑制胰岛素刺激脂肪酸合成的能力。这种效应与脂肪生成酶的表达减少有关。FGF-19还抑制胰岛素诱导的固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）的表达，后者是脂肪生成基因的关键转录激活物。FGF-19对脂肪酶表达的抑制不通过胰岛素信号转导途径活性的改变或ERK、p38 MAPK和AMP-activated protein kinase（AMPK）活性的改变来介导。相反，FGF-19增加了SREBP-1c表达抑制剂STAT3的活性，并降低了过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1β（PGC-1β）的表达，PGC-1β是SREBP-1c活性的激活剂。FGF-19还增加了小异二聚体伴侣（SHP）的表达，SHP是一种通过SREBP-1c非依赖机制抑制脂肪生成酶表达的转录阻遏物。通过改变STAT3和PGC-1beta活性抑制SREBP-1c活性，以及通过增加SHP表达抑制基因转录，可以解释FGF-19对脂肪生成的抑制作用。总之，FGF-19对胰岛素激活肝脂肪酸合成的抑制作用构成了一种机制，可以解释FGF-19在代谢综合征中的有益作用。

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数字

图1。
图1。
FGF-19抑制胰岛素对脂肪酸的刺激作用合成。准备原代肝细胞培养物按照“实验程序。”脂肪酸合成测量是在上一次24小时胰岛素治疗期的3小时（50 n米)在缺席的情况下以及FGF-19的存在（50 ng/ml）。值为三个值的平均值±S.E实验。这个星号表明平均值显著(第页≤0.05）低于与胰岛素孵育的细胞无FGF-19。
图2。
图2。
FGF-19抑制胰岛素对产脂酶。 A类，制备原代肝细胞培养物并在Waymouth的培养基中培养。培养20小时后，培养基为替换为添加或不添加FGF-19的相同成分之一（50 ng/ml），胰岛素（50 n米)或胰岛素加FGF-19。24小时后处理后，分离出总RNA，以及所示mRNA的丰度采用实时定量PCR检测。细胞中信使核糖核酸的水平无添加培养(不适用)设置为1，其他值按比例调整。数值为平均值±五个实验。这个星号表明平均值显著(第页≤0.05）低于无胰岛素培养的细胞FGF-19。B类不同浓度FGF-19（0至50）的影响ng/ml）对肝细胞中GK mRNA丰度的影响胰岛素。胰岛素孵育细胞中GK mRNA的水平FGF-19的值设置为100，其他值按比例调整。C类FGF-19对ACCα、FAS和ABCA1.从与或孵育的肝细胞中制备总细胞提取物不含FGF-19、胰岛素或胰岛素加FGF-19 48小时细胞提取物中的ACCα蛋白、FAS蛋白和ABCA1蛋白由西方分析衡量。这些数据代表了三个独立的实验。D类FGF-19对葡萄糖刺激我-PK表达。肝细胞在RPMI中孵育含低（5 m米)或高（25 m米)葡萄糖或不带FGF-19。治疗24小时后，分离出总RNA丰度我-定量测定PK mRNA和GK mRNA实时PCR。5 m孵育细胞的mRNA水平米在不含FGF-19的情况下，葡萄糖设置为1，其他值为按比例调整。数值为四的平均值±S.E实验。
图3。
图3。
FGF-19抑制LXR激动剂T0-901317对GK、ACC的表达α，和CYP7A1。初级大鼠肝细胞(A类)和人类HepG2细胞(B类)被孵化在添加或不添加FGF-19的无血清Waymouth培养基（50 ng/ml），T0-901317（6μ米)或T0-901317加FGF-19。24小时后处理后，分离出总RNA，以及所示mRNA的丰度采用实时定量PCR检测。细胞中mRNA水平无添加培养(不适用)设置为1，其他值按比例调整。数值为平均值±五个实验。这个星号表明平均值显著(第页≤0.05），低于在不存在T0-901317的情况下用T0-901317孵育的细胞FGF-19。
图4。
图4。
FGF-19抑制T3对GK表达的刺激作用，S14和CYP7A1。制备并培养原代肝细胞培养物以韦茅斯的方式。培养20小时后，将培养基替换为1添加或不添加T3（100 n）的相同成分米)或T3和FGF-19。治疗24小时后，分离出总RNA通过实时定量PCR测定所示mRNA的丰度。无添加培养细胞中的mRNA水平(不适用)已设置值为1，其他值按比例调整。值是指±四个实验。这个星号表示平均值为显著地(第页≤0.05）低于培养细胞T3（无FGF-19）。
图5。
图5。
FGF-19对SREBP-1c、GK、，FAS和ACCα. 制备原代肝细胞培养物在含有胰岛素的Waymouth培养基中培养(A类)或T0-901317(B类). 培养36小时后，将FGF-19（50 ng/ml）添加到培养基，继续培养0、2、6和12小时采集，并按照以下说明制备总细胞提取物“实验程序”。mSREBP-1由Western公司测量分析。顶部面板，mSREBP-1的西方分析代表性实验。底部面板，mSREBP-1的信号为量化。在另一组以类似方式处理的平板中，总RNA分离出编码SREBP-1c、GK、FAS和ACCα采用实时定量PCR检测。mSREBP-1的水平用胰岛素处理36小时和用FGF-19处理0小时的细胞中的蛋白质和mRNA设置为1，其他值按比例调整。值是指±五个实验。安星号表示平均值为显著地(第页≤0.05）与细胞不同用胰岛素治疗相同时间。
图6。
图6。
FGF-19对介导胰岛素对脂肪生成基因表达的刺激作用。制备原代肝细胞培养物并在Waymouth培养基中培养含有胰岛素。培养36小时后，将FGF-19（50 ng/ml）添加到培养基，持续培养10分钟、1小时、6小时和12小时h.收获细胞，并按所述制备总细胞提取物在“实验程序”下A类，西方分析使用磷酸化Akt（Ser473),磷酸化FoxO1（Ser256)，GSK-3α/β（序列号21/9)和PKCλ/ζ（Thr410/403)和总AKT、FoxO1、GSK-3α/β和PKCλ/ζ。数据如下四个独立实验的代表。B类、PKC根据“实验程序。”培养细胞中PKCλ/ζ活性36小时内胰岛素和FGF-19的缺失设定为1，其他值为按比例调整。数值为平均值±三个实验。安星号表明平均值显著(第页≤0.05）与在没有胰岛素和FGF-19用于同一时间段。C类，细胞提取物与IRS-1抗体孵育，产生免疫沉淀(IP（IP）)进行Western blot分析(世界银行)使用抗磷酸酪氨酸和IRS-1抗体。这些数据代表了三个独立的实验。
图7。
图7。
FGF-19对PGC-1表达的影响β,前列腺素C-1α、上海医药、LXRα和磷酸化STAT3。 A类，制备原代肝细胞培养物并在含有胰岛素的Waymouth培养基。培养36小时时，FGF-19（50 ng/ml）添加到培养基中，并继续培养0、2、6和12 h。收集细胞，分离总RNA通过以下方法测量编码PGC-1β、PGC-1α、SHP和LXRα的mRNA定量实时PCR。胰岛素处理的细胞中信使核糖核酸的水平将36小时和0小时的FGF-19设置为1，并调整其他值按比例。数值为平均值±四个实验。安星号表明平均值显著(第页≤0.05）与相同胰岛素处理细胞的差异时间段。B类，制备原代肝细胞培养物在韦茅斯培养基中培养。培养20小时后，更换培养基添加或不添加FGF-19、胰岛素、，或胰岛素加FGF-19。处理24小时后，分离总RNA通过定量测定PGC-1βmRNA和SHP mRNA的丰度实时PCR。无添加培养细胞中的mRNA水平(不适用)设置为1，并对其他值进行了调整按比例。数值为平均值±四个实验。安星号表明平均值显著(第页≤0.05）高于任何其他处理。总细胞提取物为由按照中所述处理的肝细胞制备A类.SHP蛋白(C类)和磷酸化STAT3（Tyr705和序号727)(D类)通过西方分析进行测量。数据如下四个独立实验的代表。
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