Identification and characterization of a non-retinoid ligand for retinol-binding protein 4 which lowers serum retinol-binding protein 4 levels in vivo

doi:10.1074/jbc.M809654200

.2009年3月20日；284(12):7673-80.

doi:10.1074/jbc。M809654200。 Epub 2009年1月15日。

体内降低血清视黄醇结合蛋白4水平的视黄醇-结合蛋白4的非视黄醇配体的鉴定和表征

阿利坎·莫塔尼¹, 王竹伦, 马里恩·康涅狄格, 凯伦·西格勒, 张颖（音）, 刘庆祥, 谢莉·约翰斯通, 徐浩达, 史蒂夫·蒂博, 王英才, 平臣范, 理查德·康纳斯, 和乐, 徐桂芬, 奈杰尔·沃克, 北山, 彼得·考沃德

附属公司

PMID： 19147488
预防性维修识别码： PMC2658061型
内政部： 10.1074/jbc。M809654200型

体内降低血清视黄醇结合蛋白4水平的视黄醇-结合蛋白4的非视黄醇配体的鉴定和表征

阿利坎·莫塔尼等。生物化学杂志. 2009.

.2009年3月20日；284(12):7673-80.

doi:10.1074/jbc。M809654200。 Epub 2009年1月15日。

作者

阿利坎·莫塔尼¹, 王竹伦, 马里恩·康恩, 凯伦·西格勒, 张颖（音）, 刘庆祥, 谢莉·约翰斯通, 徐浩达, 史蒂夫·蒂鲍特, 王英才, 平臣范, 理查德·康纳斯, 和乐, 徐桂芬, 奈杰尔·沃克, 北山, 彼得·考沃德

附属

¹美国加利福尼亚州94080南旧金山Amgen公司代谢紊乱部。

PMID： 19147488
预防性维修识别码： PMC2658061型
内政部： 10.1074/jbc。809654200米

摘要

视黄醇结合蛋白4（RBP4）将视黄醇从肝脏运输到肝外组织，据报道，降低RBP4可提高小鼠的胰岛素敏感性。我们已经鉴定出A1120，一种对RBP4具有高亲和力（K（i）=8.3 nm）的非维甲酸配体，它破坏了RBP4与其结合伙伴转甲状腺素之间的相互作用。对RBP4-A1120共晶结构的分析表明，A1120在RBP4-转甲状腺素界面诱导关键构象变化。给小鼠服用A1120会降低血清RBP4和视黄醇水平，但出乎意料的是，并没有提高胰岛素敏感性。此外，我们发现，Rpb4（-/-）小鼠表现出正常的胰岛素敏感性，并且没有受到高脂肪饮食诱导的胰岛素抵抗的保护。我们得出结论，降低RBP4水平并不会提高小鼠的胰岛素敏感性。因此，降低RBP4可能不是治疗糖尿病的有效策略。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
**体外A1120的特性。** A类，化学品A1120结构。*B–D类*，代表性放射性配体结合人RBP4的等温线(B)，鼠标RBP4(C)，和人类CRBP1号机组(D类). 在每种情况下[^三H] 视黄醇被用作放射性配体。集成电路₅₀值为90 n米对于hRBP4(n个=11个独立测定），66 n米对于mRBP4(n个=4），且>30μ米对于hCRBP1(n个= 4).E类，FRET分析中的浓度响应曲线。服用视黄醇在RBP4、TTR和A1120浓度增加的情况下(0–1 × 10^-5 米，如*正确的边*). 这个*K（K）_我*A1120为8.3 n米(n个= 3).

**图2。**
**人RBP4与A1120的共晶体结构。** A类，整体A1120绑定RBP4结构视图。RBP4蛋白如示意图所示用光谱颜色表示蓝色（N终点）至红色（C终点）。A1120如所示粘贴表示具有洋红对于碳原子，红色对于氧原子，蓝色对于氮原子，以及*淡青色*对于氟原子。第2个*如果_o个*-*如果_c（c）*电子密度图，A1120的轮廓为1σ，如图所示*灰色网格。B*,A1120的蛋白-甘露相互作用。蛋白质显示在两个粘贴(*光谱颜色*)和*分子表面*(*小麦颜色*)陈述。RBP4和A1120显示为*黑色虚线。C*，叠加A1120-RBP4共晶结构和视黄醇-RBP4共晶结构（PDB代码：1RBP）。碳原子被着色灰色对于视黄醇结合结构。D类，A1120-RBP4的叠加RBP4·TTR复合物结构上的共晶结构（PDB代码：1QAB）。TTR四聚体如所示*分子表面*代表。RBP4蛋白如图所示如所示灰色在TTR复合体和*光谱颜色*在里面A1120组合形式。

**图3。**
**A1120的药效学特性。** A类和B,血清RBP4(A类)和视黄醇(B)B6D2F1小鼠的水平单次口服药物后(*闭合圆*),30 mg/kg甲氰菊酯(*闭合正方形*)，或30 mg/kg A1120(*打开圈子*). 在用药后的指定时间采集血清管理。用ELISA测定RBP4水平，LC/MS测定视黄醇水平如“实验程序”所述星号和*数字符号，p*A1120和芬雷替尼分别<0.05，与车辆相比，通过双向重复测量方差分析，然后Bonferroni后测试。%，对与相比，A1120<0.05芬雷他尼。C，单次口服后血清RBP4水平服用A1120(*黑色条*)或芬瑞汀(*条纹酒吧*). 在复方给药和RBP4后4 h采集样本用酶联免疫吸附法测定其含量。星号和*数字符号，p*与0.01 mg/kg相比，A1120和芬雷替尼分别<0.05A1120，通过单向方差分析，然后进行Bonferroni后测试。

**图4。**
**RBP4降低剂的抗糖尿病评估。**B6D2F1小鼠(n个=每组12人）在给药载体、罗格列酮、芬雷他尼或A1120(*广告自由*作为10 mg/kg、30 mg/kg和30 mg/kg的膳食混合物，分别）持续4-6周。瘦肉动物作为对照。A类ELISA测定的血清RBP4水平。B，血清视黄醇LC/MS测量的水平。C，测量的基线血糖水平禁食4小时后。*A–C，星号，p*与相比<0.05根据Dunnett的多重比较后测试，对车辆进行了单因素方差分析。D类，胰岛素抑制试验。单次血糖测量腹腔注射胰岛素（1U/10 ml/kg）。E和F，口服葡萄糖公差试验。胰岛素(F类)和葡萄糖(E类)级别遵循口服葡萄糖（2g/10ml/kg）。*D–F，关闭圈子*，车辆；*正方形*，甲氰菊酯；*开放的圆圈*,A1120；钻石罗格列酮；和*三角形*，精益控制。星号、+和*哈希标记，p*<0.05（对于食物），罗格列酮和芬雷替尼分别与溶媒比较双向重复测量ANOVA，然后进行Bonferroni后测试。这个箭头表示注射胰岛素的时间(D类)或葡萄糖(E类和F类).

**图5。**
**代谢表型*卢比4*^-/-老鼠。** A类,14周龄男性野生型或*4卢比*^-/-老鼠喂食食物。B，胰岛素14周龄雄性野生型或*4卢比*^-/-小鼠连续9周喂食高脂肪食物。C和D类、血糖(C)和胰岛素(D类)口服葡萄糖耐量期间的水平在相同的小鼠上进行测试B在多吃了一周高脂肪食物后饮食。野生型之间的任何测量值都没有差异和*4卢比*^-/-小鼠（通过双向重复测量确定方差分析）。E类，男性野生型或*4卢比*^-/-罗格列酮（10 mg/kg）治疗小鼠2次周。星号和*哈希标记，p*罗格列酮<0.05与野生型或*4卢比*^-/-,分别通过双向重复测量ANOVA和Bonferroni后测试。F类，血清RBP4水平证实了*4卢比*^-/-老鼠在*E.车辆*，车辆；罗西,罗格列酮。*星号，p*与Veh相比<0.05(重量),采用单因素方差分析，然后进行Dunnett的多重比较后测试。

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1. Makover，A.、Soprano，D.R.、Wyatt，M.L.和Goodman，D.S.（1989）《脂质研究杂志》30 171-180-公共医学
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